供治疗阿尔茨海默病一类新药N-(4-硝基苯）氧乙基异锥丝明项目

研发了一个有自主知识产权的强效的具有新型母核结构的乙酰胆碱酯酶抑制剂（N-(4-硝基苯）氧乙基异锥丝明).

1. 该药物具有以下较为明显的优势：

2. 1、拥有自主知识产权，专利号：ZL201310110844.7，专利名称：止泻木生物碱衍生物及其用途，授权日：2014年11月；

3. 2、 合成工艺简单（仅3步）（合成工艺见图1），易产业化。工艺包括2个取代反应和一个脱N-甲基反应，操作简单，工艺安全系数高，易产业化。

4. 3、原料易得。合成所需关键原料异锥丝明（化合物2）及锥丝碱（化合物1）为藏药止泻木中的高含量成分。通过酸提碱沉、大孔树脂分离、硅胶层析分离可很容易的得到，产率大约为：1.5g锥丝碱/kg药材，1.0g异锥丝明/kg药材）。上述分离工艺还未进一步优化，如果优化后，估计产率更高。另外，合成的关键步骤（2合成3的反应）产率也较高（91%），损失小。

5. 4、高的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制活性，其对乙酰胆碱酯酶体外半数抑制浓度为IC50=110 nM，与一线抗AD药物石杉碱甲相近。分子对接试验（图2）表明N-(4-硝基苯）氧乙基异锥丝明在酶活性催化部位能与Tyr70，Asp72，Gln74，Trp84，Gly118，Tyr121，Ser122，Leu127，Trp279，Leu282，Asp285，Ser286，Ile287，Phe290，Phe330，Trp334，Gly335和Leu358等氨基酸残基相互结合。另外还与Trp279 和 Leu282残基有疏水作用力。说明N-(4-硝基苯）氧乙基异锥丝明的分子大小和结构与酶非常适配，结合效果好，表现出强的抑制活性。

6. 5、较低的毒性：初步急性毒性实验表明，N-(4-硝基苯）氧乙基异锥丝明在1000mg/kg下未表现出任何毒性。

7. 6、强的体内药理活性：依照临床前药理学实验指导手册，经氢溴酸东莨菪碱造模获得小鼠痴呆模型，经40mg/kg剂量给予N-(4-硝基苯）氧乙基异锥丝明药后，跳台实验结果经SPSS17.0统计分析显示，给药组与模型组比具有显著性差异（P<0.05），与阳性组（石杉碱甲）没有显著性差异（P>0.05），说明该药物具有良好的提高记忆力的效果，其治疗效果与阳性药石杉碱甲相近。                      

8. 7、良好的药代动力学特性。

图1

图2

1.本网约定技术转让或者求购发布方为甲方，对此技术转让或者求购有意向合作者为乙方，本网化学加网为丙方。技术转让方必须保证对所转让的技术拥有100%的所有权，否则需单方面承担一切可能的法律后果。针对所有自愿发布到化学加网上的技术供需项目，只要甲乙双方是求助丙方介绍认识后进入下一步合作的，就默认为收款方有向丙方支付6%佣金的义务。

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3.丙方化学加网可与甲方乙方独立签订协议，或者与甲乙双方一起签订三方合作协议，但是不具体参与甲乙双方关于此技术转让或者求购合作过程中所进行的技术层面的交流协商及最终的转让结果是否满意的裁定，完全由甲乙双方自行约定进展要求及最后的结果验收标准。

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