尽管平面六元氮杂芳烃广泛存在于药物及生物活性分子中，由于芳香化合物在体内易产生毒性代谢产物，因此开发高效、高选择性的方法将平面化的氮杂芳烃转化为富含C(sp³)杂化中心的三维骨架（如aza-BCHs，Scheme 1a）具有重要意义。现有芳基化合物去芳构化结合双环[1.1.0]丁烷（BCBs）的方法多依赖贵金属催化剂、光诱导或预活化策略，存在选择性、原子与步骤经济性有待提高等问题。

基于此，华南理工大学张珉教授团队华南理工大学张珉和汕头大学倪绍飞联合报道了一种新型Mn/Fe双廉价金属催化体系，该催化体系利用Fe(OTf)₂作为Lewis酸配位活化氮杂芳烃，三齿钳型锰通过1，4-温和加氢模式还原氮杂芳烃，生成的烯胺经过异构之后原位形成亚胺中间体；与此同时，Fe(OTf)₂作为Lewis酸对双环[1.1.0]丁烷的羰基进行配位，活化具有张力的σ键，从而促进与原位生成亚胺的偶极环加成反应。该串联反应实现了一类新型吡咯烷生物电子等排体的选择性与多样性合成，不仅为氮杂芳烃的高附加值转化开辟了新途径，更为传统方法难以构建的桥环化合物合成提供了创新解决方案。    

Scheme 1.a: 含有2-氮杂双环[2.1.1]己烷的代表性生物医学分子。b: 芳烃与BCBs的去芳构化环加成。c: 杂氮芳烃与BCBs的去芳构化环加成（本研究）。DC:偶极环加成。

Scheme 1a展示了含有2-氮杂双环[2.1.1]己烷片段的具有医药价值的分子示例，体现了这类分子在生物医学领域的重要性。Scheme 1b介绍了近年报道的芳烃与BCBs的去芳构化环加成反应。现有方法多依赖贵金属催化剂、光诱导或预活化策略，存在选择性、原子与步骤经济性有待提高等问题。近年来，华南理工大学张珉课题组围绕不饱和含氮芳烃的定向还原串联反应开展了系统性研究(代表性示例：J. Am. Chem. Soc., 2025, 147, 6572；Angew. Chem. Int. Ed.,2025, 64, e202505060; Acc. Chem. Res.2024, 57, 795；J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 31647；J. Am. Chem. Soc.,2024, 146, 11289；CCS Chem. 2024, 6, 342;J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 17329；J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 10967；Angew. Chem. Int. Ed., 2023, e202303007；Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 14232；Nat. Commun. 2022, 13, 2393；ACS. Catal.2022, 12, 10294; ACS Catal. 2021, 11, 9271; ACS Catal. 2020, 10, 5243; Nat. Commun.2021, 12, 4206)。为应对氮杂芳烃易过度还原为环胺，中间体难定向转化利用这一挑战，作者通过开发可调控还原动力学的Mn/Fe廉价双金属催化体系，实现了氮杂芳烃还原中间体亚胺与BCBs之间的环加成反应，为新型2-氮杂双环[2.1.1]己烷类三维分子的构建提供了有效方法（scheme 1c）。    

Figure 1. 氮杂芳烃与双环[1.1.0]丁烷的底物适用范围。

作者选定喹啉A1与双环[1.1.0]丁烷B1作为模板底物进行了系列条件优化，并根据最优反应条件进行了底物拓展。Figure 1展示了该反应优异的官能团兼容性。不同取代基的喹啉衍生物（halogens, -Bpin, -NO₂, -CF₃, -OTf, -OTs, -CONH₂, -PO(OEt)₂, -Me, cyclopropyl, ester, -SR, -SeR, alkenyl, alkynyl, -(hetero)aryl, -SO₂Me）均可在该催化体系下高效转化为目标产物（C1-C34）。值得注意的是，反应未观察到不饱和基团（-NO2, alkenyl, and alkynyl）的还原（C7, C24, C25），常见离去基团如卤素（-F, -Cl, -Br, -I）, 三氟甲磺酸酯（-OTf）， 对甲苯磺酸酯（-OTs）, 没有发生氢化-去官能化（C2-C5, C9, C10），显示出该反应良好的化学选择性。其它氮杂环如4, 7-菲啰啉，1, 5-萘啶，2-苯基-1, 8-萘啶，噻吩[3,2-b]吡啶都可以转化为相应的目标产物（C35-C38）。作者也考察了双环[1.1.0]丁烷（BCBs）的底物适用范围。如Figure 1（底部）所示，一系列苯环上含有富电子或缺电子基团的BCBs都以中等到优异的产率转化为目标产物（C39-C47, C49）。除了乙酯、甲酯、苯酯和叔丁基酯（C47-C51），酰胺和酮（C52, C53）也能转化为相应的目标产物。该反应也有一定的局限性，例如8号位取代的喹啉以及单取代的BCBs无法转化为目标产物。    

如Figure 2所示，作者合成了一系列引入药物分子片段的喹啉，包括DL-薄荷醇、布洛芬、奥沙普秦、吲哚美辛、那格列奈、丙磺舒、苯扎贝特、阿达帕林和依托度酸，并成功将其转化为含有药物分子片段的2-氮杂双环[2.1.1]己烷类三维结构分子（C54-C62），揭示了该反应在药物分子衍生化中的潜在价值。

Figure 2 含有药物分子片段的喹啉类底物适用范围。

其后，作者进行了合成应用研究：模型反应放大15倍之后仍能以较高产率得到目标产物（Figure 3a）；产物C1与C52经一系列转化，合成了氨基酸、氨基醇、氨基醛、氨基酯等多个含有功能基团的三维分子（C63-C68）。进一步，作者开展了系列控制实验以探索反应机理（Figure 3c）。通过自由基钟实验排除了自由基机理（Figure 3c-1），通过氘代实验（Figure 3c-2）以及1，2-二氢喹啉作为底物的控制实验（Figure 3c-4 & 3c-5）排除了氮杂芳烃进行1，2氢化去芳构化的模式，通过氘代汉斯酯（deuterated Hantzsch Ester，HEH-D，Figure 3c-3）等实验验证了氮杂环的还原去芳构化始于氮杂环的4号位。    

Figure 3.a: 放大实验。b: 产物衍生化。c: 控制实验。

作者结合DFT理论计算，证明了Fe(OTf)₂作为Lewis酸对活化氮杂芳烃至关重要（Figure 4）。相较于标准条件，没有Fe(OTf)₂活化氮杂芳烃的情况下中间体能垒高19.4 kcal/mol。作者通过计算得出1,4-加氢产生的烯胺经互变异构成亚胺的能垒相比直接3,4-氢化能垒低7.4 kcal/mol，进一步验证了反应是经历了1,4-氢化机理。

Figure 4反应机理的DFT计算（kcal/mol）。