图1 催化(5+1)环加成反应构建哌嗪-螺氧化吲哚骨架

研究背景：螺环氧化吲哚骨架在天然产物和药物分子中具有广泛分布，其中六元氮杂环螺氧化吲哚因其显著的生物活性而备受关注。哌嗪作为一种重要的氮杂环结构，在药物化学领域具有广泛应用。然而，哌嗪-螺氧化吲哚结构的合成具有较大难度，这在一定程度上限制了其在药物研发中的应用。重氮吲哚酮的（n+1）环加成反应是构建螺氧化吲哚骨架的一种直接方法，其中（2+1）和（4+1）环加成反应已有较多研究，但关于高阶（n>4）环加成的探索相对较少。基于此，作者设想通过重氮吲哚酮与咪唑烷之间的（5+1）环加成反应来构建目标骨架，并致力于解决该反应的不对称合成等问题。

图2 研究背景

消旋条件优化：课题组以研究重氮吲哚酮1a与咪唑烷2a的形式上的(5 + 1)环加成反应为起始点。首先筛选了铑、金、钯、银等贵金属，令人满意的是，以Rh₂(esp)₂为催化剂，在室温下的二氯甲烷中，通过注射泵在1小时内缓慢地将1a加入到2a中，能以90%的产率得到所需的螺氧吲哚-哌嗪产物3（条件A）。此外，进一步筛选催化剂发现廉价金属Cu(OTf)₂是一种有效的催化剂，在室温下的二氯甲烷中能以60%的产率得到产物3。随后对其他反应参数进行了优化，包括溶剂、温度和催化剂负载量。最关键操作的是提高了反应温度，在密封管中80℃下反应，产物3的产率可达85%（条件B）。

图3 最优反应条件

底物拓展：重氮吲哚酮的N-保护基可在条件A和B下灵活调控，均以良好产率生成产物（3-8）。芳环含单取代给电子基（甲基、甲氧基）或吸电子基（卤素、硝基）的底物，在条件A（45%-91%）和条件B（33%-75%）下均高效转化（9-26）。多取代芳基及大位阻萘基环底物亦成功兼容（27-29），且铜催化剂活性普遍低于铑体系。此外，1-重氮-2-茚满酮、3-重氮苯并呋喃酮及苯并[b]噻吩酮等重氮化合物同样适用，铑催化可高效构建螺环产物（30-32），显著优于铜催化体系。随后对咪唑烷底物研究表明：对称N-烷基咪唑烷在铑催化下产率高达95%（产物33-35），而铜催化需以HFIP替代CH₂Cl₂方能实现高效转化。相比之下，对称N-芳基咪唑烷因亲核性弱、溶解性差，在两种条件下均反应缓慢（产物36-37，中等产率）。2-甲基咪唑烷仅生成微量不可分离的非对映异构体混合物（38），而4,4-二甲基咪唑烷专一生成单区域异构体39a。三类不对称N-取代咪唑烷（N-苄基/甲基、N-苄基/芳基、N-芳基₁/芳基₂）均适配该反应，铑催化对前两类底物展现出更优区域选择性（产物40-41），而N-芳基₁/芳基₂体系在两种条件下选择性相近（产物42）。

图4 底物拓展

转化应用：在铑催化条件下（条件A），成功进行了克级规模的合成实验，结果稳定（方案A）。此外，该方法对多种官能团具有良好的耐受性，为后续修饰提供了丰富的机会。例如，卤素官能团（如芳基溴）兼容性良好，可用于Suzuki、Sonogashira、Heck和Rosenmund-von Braun等过渡金属催化的交叉偶联反应，生成多样化的螺氧吲哚产物43-48（方案B）。

产物的选择性N-脱保护易于实现（方案C）：产物3在室温下用浓硫酸处理，几乎定量脱去对甲苯磺酰基（Ts）生成产物49；产物3与氯甲酸α-氯乙酯在二氯甲烷中反应，随后在甲醇中回流，可选择性脱去远端的N¹-苄基保护基，几乎定量生成产物50a。产物50a的结构通过X射线衍射分析确认，证实了对远端N¹-苄基的选择性脱保护（CCDC 2285029）。

此外，还尝试将得到的N¹-脱保护产物用作平台分子，以衍生出具有药物结构的分子。在验证了N-烷基化、炔丙基化和磺酰基化取代反应（产物40b、51、52和53）的可行性后，可轻松地将不同的药效基团组装起来，分别得到与Cyclizine、Sildenafil、Imatinib和Aripiprazole相关的螺氧吲哚衍生物（产物54-57）。这些转化反应展示了我们所开发方法在合成方面的潜在应用价值。

图5 转化应用

不对称探索：在探索不对称合成光学活性螺氧吲哚-哌嗪类化合物的过程中，课题组首先评估了多种手性铑催化剂（Rh₂(S-DOSP)₄、Rh₂(S-PTTL)₄、Rh₂(S-NTTL)₄、Rh₂(R-BTPCP)₄）在重氮氧吲哚1a与咪唑烷2a的(5+1)环加成反应中的性能，但未能实现立体选择性控制。随后转向Cu（Ⅱ）/BOX催化体系，发现Cu(OTf)₂/Cy-BOX（配体L1）组合可获得60:40的对映体比例（表1，条目2）。进一步测试了更多BOX配体，发现Cy-SaBOX L2表现更优，产率和对映选择性均佳（表1，条目3）。使用HFIP作为溶剂时，对映体比例提升至73:27（表1，条目5），低温条件进一步优化对映选择性至77:23（表1，条目6）。通过合成不同侧链的Cy-SaBOX配体，发现2-萘基衍生的L4对映体比例达84:16（表1，条目7），而3-菲基衍生的L5表现最佳，产率为81%，对映体比例达86:14（表1，条目8）。Cu(OTf)₂/L5的晶体结构已确定（CCDC 2414952）。其他铜催化剂或共溶剂体系未能带来进一步改善（表1，条目9-10）。

表1 不对称条件探索

为了进一步提高对映选择性，在Cu(OTf)₂/L5催化体系下，于六氟异丙醇（HFIP）中，在-4℃的条件下研究了两种底物的保护基效应。带有乙酰基或苄基的重氮氧吲哚所得到的对映选择性较差（产物4和7）。除了对甲苯磺酰基外，还测试了其他几种磺酰基（产物58-60），其中1-萘基磺酰基得到的结果稍好一些（产物60）。对于N-烷基和N-芳基咪唑烷，反应进行得非常缓慢，且立体选择性控制效果不佳（产物34和36）。还评估了其他几种苄基（产物61-63），其中4-甲氧基苄基（PMB）得到的e.r.为91:9（产物61）。当带有1-萘基磺酰基的重氮氧吲哚和带有PMB保护基的咪唑烷在不对称反应条件下反应时，以77%的产率和93:7的对映体比例得到了目标产物64。

随后，针对一系列选定的典型底物研究了这种催化不对称(5+1)环加成反应的普适性。对于C5/C6位取代的重氮氧吲哚（产物66-71），获得了较好的对映选择性，而C4位取代的重氮氧吲哚仅实现了中等程度的立体选择性控制（产物65）。此外，碳取代的咪唑烷与该反应具有良好的兼容性，得到了产物72和73，产率和立体选择性都在可接受的范围内。遗憾的是，在不对称反应条件下，重氮氧吲哚与六氢嘧啶几乎不发生反应（产物74）。

图6 保护基筛选及底物拓展

此外，基于Cu(OTf)₂/L5配合物的晶体结构、Cu(II)/双噁唑啉（BOX）/二羰基配合物的平面四边形几何构型 ，以及所提出的逐步环化机理，初步提出了一个可行的模型来解释该反应中的对映选择性（图7）。由于与配体上的环己基取代基之间的空间位阻相互作用较小，通过烯醇盐对亚胺离子双键的选择性从Re面进行分子内加成，主要生成了R构型的产物。

图7立体选择性的可能模型

综上所述，开发了重氮氧吲哚与咪唑烷的催化（5 + 1）环加成反应，建立了一种通用且高效的策略，在铑或铜的催化作用下，以中等至优异的产率构建了一系列螺环氧化吲哚-哌嗪化合物库。此外，已实现了对所得产物的多种转化，从而获得了更复杂甚至具有药物衍生性质的螺环氧化吲哚。重要的是，通过使用Cu(OTf)₂和SaBOX配体L5，也实现了该反应的不对称合成。本报告证明，铑和铜都是该反应的有效催化剂，并且在涉及重氮卡宾-叶立德中间体的催化不对称反应中，铜比铑更具优势。

五邑大学药学与食品工程学院彭士勇课题组成立于2017年，研究方向为金属有机化学，不对称合成。现已在ACS Catal.,Org. Lett.,J. Org. Chem.等期刊发表相关学术论文40余篇，主持国家自然科学基金，广东省自然科学基金、广东省教育厅、五邑大学高层次人才项目5项，详见课题组主页：https://www.x-mol.com/groups/peng_shiyong