RET (rearranged during transfection)基因是一种原癌基因，该基因编码一种位于细胞膜上的受体酪氨酸激酶（RTK）。RET基因的融合和突变会导致多种类型的癌症，50%的散发性甲状腺髓样癌（MTC）病例中具有RET突变，而在10-20%的乳头状甲状腺癌、1-2%的非小细胞肺癌以及其他恶性肿瘤病例中则表现为RET融合。目前已有几种激酶抑制剂用于RET相关癌症治疗：Cabozantinib和Vandetanib用于治疗MTC，Sorafenib和Lenvatinib用于治疗分化型甲状腺癌（DTC）。然而，该类抑制剂的靶向性较低，对RET突变体没有抑制效果，导致临床治疗效果不佳。而新型选择性RET选择性抑制剂selpercatinib(LOXO-292)和pralsetinib(BLU-667)能够有效抑制野生型RET和V804L/M突变体。但是与其他激酶抑制剂类似，采用 LOXO-292 治疗也会导致获得性耐药。临床前研究发现，采用 LOXO-292 治疗具有 RET 融合的非小细胞肺癌患者可能会出现 G810R/S/C 溶剂前沿突变，从而导致耐药。因此，目前亟需开发新的策略克服RET抑制剂耐药性。小分子蛋白降解剂是一种新的药物设计策略，具有靶向不可成药靶点、克服突变及不易产生耐药性等优势。提高口服生物利用度是目前小分子蛋白降解剂面临的重要挑战。

作者基于PROTAC技术，选择LOXO-292作为RET招募配体，并发现2-羟基-2-甲基丙氧基是溶剂暴露的，在此基础上设计了1和2两种结构骨架用于Linker连接，另外选用CRBN和VHL作为E3连接酶。测试细胞则选用了伴有KIF5B-RET基因融合的Ba/F3细胞。

在合成的一系列PROTAC分子中，RD-23能够有效抑制Ba/F3-RET, Ba/F3-RET^V804M和Ba/F3-RET^G810C细胞的生长。对没有RET基因融合的细胞，RD-23的细胞毒性很弱，这些结果体现了RD-23的靶向选择性。此外，RD-23能够以浓度依赖以及时间依赖的方式有效实现Ba/F3-KIF5B-RET细胞和Ba/F3-KIF5BRET^G810C中的RET降解。

作用机制研究表明，RD-23基于泛素-溶酶体途径诱导RET蛋白降解，并且以浓度依赖的方式有效抑制下游Shc的磷酸化。

计算机模拟发现RD-23能够有效嵌入RET和CRBN之间的凹槽并形成稳定的三元复合物。

蛋白质组学分析表明，RD-23能够选择性降解RET蛋白。在激酶选择性测试中，RD-23也表现出优秀的RET激酶选择性对其他激酶没有明显的抑制活性。

RD-23表现出良好的药代动力学特性，口服生物利用度达到了40.3%。因此，作者选择以10 mg/kg的剂量，口服给药测试RD-23对Ba/F3-KIF5B-RET^G810C异种移植模型的抗肿瘤活性。结果表明RD-23具有优异的抗肿瘤活性(qd= 62.3%，bid = 85.1%)，在给药期间没有造成显著的体重下降，更重要的是，在肿瘤组织中也实现了RET蛋白的有效降解。

综上，RD-23是一类能够特异性降解RET蛋白的PROTAC分子，对多种RET突变体均有效，是首个能够通过口服给药方式实现显著抗肿瘤活性的RET蛋白降解剂。