论文DOI：10.1021/jacs.4c11145
南京大学俞寿云课题组/天津大学党延峰课题组合作报道了一种光激发铜催化的非环状烯烃对映选择性烯丙基C(sp³)–H酰氧基化反应，高效制备了一类手性烯丙基酰氧基化产物。该研究通过创新的光激发模式，克服了传统Kharasch-Sosnovsky反应底物适用范围窄、立体选择性差的局限。
碳氢（C–H）键是有机分子中最常见的结构，其直接官能团化能够避免底物预活化的需求，为目标分子的合成提供了更简洁高效的途径。然而，由于C–H键，特别是C(sp3)–H键的化学惰性，这类分子的选择性转化，尤其是对映选择性的控制，成为了一项极其困难的挑战。目前，对不对称烯丙基C(sp3)–H键直接酰氧基化的研究仍十分有限。在Henry和White课题组针对环状烯烃和末端烯烃所做的钯催化与乙酸的不对称氧化烯丙基乙酰氧基化反应中，尽管取得了一定进展，但两者的对映选择性控制均不理想（图1a）。铜催化的Kharasch-Sosnovsky反应是经典的烯丙基C–H键直接氧化合成烯丙酯的策略，然而其不对称版本目前仅适用于环状烯烃。尽管少数研究尝试了非环烯烃的不对称Kharasch-Sosnovsky反应，但效果同样不够理想（b/l > 20:1，67% ee，图1b）。当前，不对称Kharasch-Sosnovsky反应仍然存在诸多局限，如反应时间长、底物范围狭窄、需大量过量烯烃以及化学键成键类型有限等问题。
光反应作为一种温和高效的反应模式，凭借其独特的反应性，已成为当前研究的热点。南京大学俞寿云课题组一直致力于发展可见光诱导的不对称催化反应研究（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 10958; ACS Catal. 2023, 13, 2857; Org. Lett. 2024, 26, 5232; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 21137）。基于此，俞寿云课题组（实验部分）与天津大学党延峰课题组（理论计算部分）合作，开发了这一新型光激发铜催化的非环状内烯的对映选择性烯丙基C(sp³)–H酰氧基化反应。该反应不仅在较温和的条件下实现了转化，而且显著拓宽了此反应兼容的底物范围，成功合成了一类具有优异对映选择性和区域选择性的烯丙基C–H氧化产物。DFT计算为反应机理提供了理论根据并对反应的高区域选择性和对映选择性提供了合理解释。作者首先选用 (E)-β-丙基苯乙烯 (1a) 和过氧化苯甲酸叔丁酯 (TBPB, 2a) 作为烯丙基 C–H氧化反应的模板底物，开展反应条件筛选（表1）。初始催化体系由 Cu(CH3CN)4PF6（2.0 mol %）和手性双噁唑啉（Box）配体 L1（2.5 mol %）组成，反应组分溶于1.0 mL DCE，在氮气气氛下，使用45 W蓝色LED灯照射16小时。结果显示，C-H 酰氧基化产物 3a 的GC产率为76%，对映选择性良好（81% ee）。经过系统筛选，最终确定了Cu(CH3CN)4PF6和配体L4，以DCE作为溶剂。为提高对映选择性，反应在-20°C下进行，虽然对映选择性显著提升，但产率下降。通过光源筛选，作者发现-20°C下使用波长390 nm的紫色LED灯照射，能够在不降低产率的情况下获得优异的对映选择性（分离收率78%，92% ee）。控制实验表明，铜配体催化剂和光照都是反应所必需的。
表1. 条件筛选
在确定反应条件后，作者考察了底物的适用范围（图2）。延长或缩短烷基链，均能获得与模板反应相似的产率和对映选择性。无论是邻位、间位、对位的给电子或吸电子基团以及卤素取代基，该反应都表现出优异的区域选择性和对映选择性。此外，不仅是二取代烯烃，三取代烯烃同样适用。过氧化物的底物扩展实验表明，各类过氧化羧酸酯均能很好地参与这一反应。
考虑到过氧化羧酸酯的预制和苛刻的保存条件，作者进一步探讨了是否可以使用来源更广泛的羧酸作为亲核试剂，并额外添加二叔丁基过氧化物作为氧化剂，进行三组分反应（图3）。令人鼓舞的是，当作者探索多种商业可得的羧酸时，目标转化依然顺利进行。如图3所示，这一策略适用于多种羧酸，包括芳香羧酸、杂芳环羧酸及多种脂肪类羧酸，均能以相当的产率（37%−82%）和优异的对映选择性（85%−95% ee）合成相应的手性烯丙酯。三组分反应的成功极大地拓展了底物适用范围。为了进一步展示该反应的合成实用性，作者对二组分和三组分反应进行了克级放大（图4）。在放大反应中，产率和选择性均得到了良好的保持。随后，作者对手性烯丙酯的酯基和双键进行了简单的转化，以进一步证明该反应的应用潜力。最后，作者进行了机理实验并提出了可能的反应机制（图5）。最初，L4Cu(I)X配合物与烯烃1结合，形成活性催化物种Cu(II)-烯烃配合物A。在光激发下，配合物A转变为其激发态B。该激发配合物B在TBPB的促进下经历单电子氧化，生成苯甲酸配合物L4Cu(II)物种C和叔丁氧自由基D。随后，叔丁氧自由基D与苯甲酸配合物C发生HAT过程，形成关键的π-烯丙基Cu(III)中间体E。该中间体E接着经历对映选择性还原消除，生成手性烯丙酯3，并再生L4Cu(I)配合物A，进入下一个催化循环。为验证提出的反应机理，作者与天津大学的党延峰课题组合作进行了DFT计算。以光激发的L4/Cu催化的不对称Kharasch-Sosnovsky反应（1b与2a的反应）作为机理研究的例证。如图6所示，L4/Cu(I)-π-1b（IM1）在催化反应开始前被确认为最稳定的物种，因此设定为能量曲面的零点。首先，作者考虑了在没有光激发情况下的底物活化。计算结果显示，L4/Cu(I)与TBPB发生氧化反应以激活O−O键，从而形成活性苯甲酸复合物L4/Cu(II)和叔丁氧自由基。然而，这一过程需要22.0 kcal/mol的能垒，在实验条件下（-20 °C）无法达到，因此排除了此反应路径的可能性。这一计算结果与表1中的对照实验（条目13）一致，验证了在无光照情况下仅形成微量产物的结论。接着，作者探讨了铜催化中的光激发过程。光氧化还原循环中电子转移过程的能量图如图6所示。L4/Cu(I)-1b（IM1）被光激发至IM1S1。IM1S1的振动弛豫及随后发生的系间窜跃（ISC）导致最低三重态IM1T1的形成，其热力学能量与基态IM1相比提高了57.2 kcal/mol，从而赋予其更强的氧化还原活性以促进后续反应。随后，IM1T1通过单电子转移（SET）与TBPB反应，生成L4/Cu(II)物种IM2和叔丁氧自由基，反应的活化自由能ΔGSET‡为0.3 kcal/mol，而自由能变化ΔGSET为-57.8 kcal/mol。IM2通过解离一分子的烯烃1b释放7.9 kcal/mol的能量，转化为苯甲酸复合物L4/Cu(II)。叔丁氧自由基通过HAT（TS1）活化烯丙基C(sp3)–H键，仅需8.9 kcal/mol的能垒即可生成烯丙基自由基IM4，该过程的放热量高达28.7 kcal/mol。值得注意的是，IM2中的直接HAT（TS1'）也被测量，但相比于与游离烯烃1b的HAT步骤（TS1），这一过程不太有利。苯甲酸复合物L4/Cu(II) IM3捕获烯丙基自由基，生成关键的π-烯丙基Cu(III)中间体IM5。L4/Cu(III)复合物通过六元环类型的还原消除（TS2a）形成C−O键，因为其环张力较小，该路径比通过η¹-烯丙基-Cu(III)/L4物种和（η¹-苯甲酸盐）（η¹-烯丙基）Cu/L4过渡态的路径更有利。最后，底物-产物交换生成烯丙酯(R)-3b，并再生L4/Cu(I)复合物IM1。由于C(sp3)–H键的活化（TS1）相较于C−O键形成（TS2a）的反应能垒更高，因此HAT过程是该反应的速率决定步骤，这与动力学同位素效应（KIE）实验（图5b）一致。综合整个反应路径，涉及的SET、底物解离、HAT、自由基捕获、还原消除及配体交换等步骤均为放热反应，从而推动反应进入下一个催化循环。图6. 光诱导铜催化不对称Kharasch-Sosnovsky反应的自由能曲线图（单位：kcal/mol）作者在图7中展示了关键C−O键形成过渡态的优化结构。在四条竞争路径中，生成(R)-3b是最有利的选择。TS2a的能量至少比TS2a'、TS2b和TS2b'高出1.7 kcal/mol，这一能量差异导致计算结果显示出对映选择性和区域选择性倾向于(R)-3b，这与实验结果相一致。通过分析异构体TS2a和TS2b的结构，作者进一步理解了它们之间的能量差异，从而解释了选择性偏向于(R)-3b而非(S)-3b的原因。在TS2a中，烯丙基苯基团朝向远离L4的苯基部分，使得配体与底物之间的空间排斥较小。同时，烯丙基上的一个C−H键指向苯环中心，距离为2.52 Å，这引发了C−H/π的色散相互作用，从而稳定了TS2a。相比之下，在TS2a'中，烯丙基苯基团与L4的苯基部分相邻，导致更强的配体-底物空间排斥（2.53 Å）和较弱的C−H/π色散相互作用（2.86 Å）。这些结构分析揭示了TS2a'更高的能垒，从而解释了对映选择性的来源。此外，TS2b和TS2b'导致的区域异构体3b'的能量显著更高，这主要是因为这种类型的还原消除削弱了烯丙基底物中苯基与乙烯基之间的共轭效应，而在TS2a中，共轭效应并未受到影响。这一趋势与相应产物的热力学稳定性一致（图6中的3b与3b'）。因此，结合共轭效应以及上述空间/色散因素，为反应高区域选择性和对映选择性提供了定性的解释。图7. 关键C−O键形成过渡态的优化结构，选定的键长以（Å）为单位本文报道了一种光激发铜催化的非环状烯烃对映选择性烯丙基C(sp3)–H酰氧基化反应。该创新方法克服了以往底物范围有限、反应条件严格和对映体选择性不足的挑战。通过利用光催化，以及优化的铜/双恶唑啉配合物，实现了优异的反应性和出色的区域、对映选择性。广泛的测试表明，该方法适用于多种底物，包括各类无环烯烃和各种过氧化物（或酸）。同时，反应的可扩展性得到了验证，能够在保持高产率和对映选择性的同时进行后续合成修饰。机理分析表明，TBPB对激发态Cu(I)配合物的单电子氧化是产生叔丁氧自由基和苯甲酸Cu(II)配合物的关键，并进一步参与后续的HAT过程，形成关键的π-烯丙基Cu(III)中间体。DFT计算结果表明，共轭效应与空间/色散因子相结合，为反应的高区域选择性和对映选择性提供了定性和定量解释。这种激发态的过渡金属催化模式为未来其他不对称光化学转化以产生对映体富集的化合物提供了新的机遇。
俞寿云，教授，博士生导师，化学化工学院副院长。2001年毕业于南京大学化学化工学院，获得学士学位。同年进入中科院上海有机化学研究所攻读博士，师从马大为研究员，2006年6月获得博士学位，并留所任助理研究员。2007年10月至2010年4月，在宾夕法尼亚大学Jeffrey Bode教授小组进行博士后研究。2010年9月，被聘为南京大学化学化工学院副教授，课题组长。2012年增选为博士生导师，2015年底晋升为教授。主要开展不对称光化学合成和激发态过渡金属不对称催化的研究。独立工作以来，以（共同）通讯作者发表论文100余篇，H-指数48，已经获得中国发明专利授权4项。担任江苏省化学化工学会第十三届理事会理事、《化学学报》和《大学化学》编委、Chinese Chemical Letters和《有机化学》青年编委。曾获得宝钢优秀教师奖（2022）、江苏省教育成果奖二等奖（2021）和Thieme Chemistry Journals Award （2012）等奖励。
课题组链接： https://hysz.nju.edu.cn/yusy/
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