酶可往，铁亦可往：非天然酶功能启发的铁催化sp³-碳氢键伯胺化

来源：化学加公众号贾知军余沛源团队 2024-09-02

导读：近日，受到酶促sp3-碳氢键伯胺化的非天然功能启发，四川大学的贾知军教授团队和南方科技大学的余沛源教授团队合作，开发了一种全新的铁催化sp3-碳氢键伯胺化的方法。相关成果以“Iron-Catalyzed Primary Amination of C(sp3)−H Bonds”发表在《JACS》。

氮原子广泛存在于活性分子和功能材料中。特别是在医药领域，美国FDA批准的小分子药物中，超过80%的结构中至少含有一个氮原子。其中，伯胺是一种特别重要的药效官能团，其引入往往能极大的改变化合物的生理活性。2022年全球销售额排名前200的小分子药物中有20%以上至少含有一个伯胺基团，其中就包括fingolimod，lisdexamfetamine，sitagliptin，和pregabalin等重磅药物（图1A）。此外，伯胺也是一类重要化工合成中间体，可用于仲胺、叔胺、羟胺和含氮杂环化合物的高效合成。传统的伯胺合成方法采用“预官能团化”策略。即首先在原料的目标位点引入一个特定的官能团，然后再将其转化为伯胺（图1B）。在大多情况下，每种前体的制备都需要多步合成，这大大降低了工艺的步骤效率和原子经济性。因此，发展伯胺化合物的简单高效合成方法一直是化学家们的研究热点。

碳氢键活化被认为是有机化学中的圣杯，将sp³-碳氢键直接高效转化为伯胺无疑具有优越的原子经济性及重要的应用价值。目前，虽然化学家们已经实现了从sp³-碳氢键合成具有保护基或取代基的胺类化合物的方法，但是还需进一步去除产物中的相应保护基或取代基才能获得伯胺。迄今为止，仅2018年诺贝尔化学奖获得者Frances. H. Arnold教授基于细胞色素P450的非天然酶催化策略，首次实现了一类生物合成和化学合成中均未报道的sp³-碳氢键伯胺化反应。虽然该酶促反应条件绿色温和，且针对特定底物实现了高选择性，但是其方法仍存在不足，如不适用于复杂活性分子的伯胺化后修饰等（图1C）。

图1.伯胺化合物的合成

从上个世纪50年代起，通过模拟天然酶功能而开发的仿生催化剂极大地促进了合成化学的发展。自2013年起，基于对有机化学反应策略和思路的模仿，Frances. H. Arnold教授开创性的通过酶定向进化策略，发展了一系列非天然酶催化反应，极大的推动了生物催化领域的发展。从非天然酶催化这个新的领域中汲取灵感，有望为传统的仿生催化领域带来新的机遇。近日，受到酶促sp³-碳氢键伯胺化的非天然功能启发，四川大学的贾知军教授团队和南方科技大学的余沛源教授团队合作，开发了一种全新的铁催化sp³-碳氢键伯胺化的方法。该方法反应条件绿色温和，以水为溶剂，空气条件下即可进行。从简单的各类烷烃到复杂的生物活性分子等各种底物，都可以通过该方法以优异的产率和选择性获得相应的伯胺化合物（图2）。相关成果以“Iron-Catalyzed Primary Amination of C(sp³)−H Bonds”发表在《JACS》。

图2.铁催化的sp³-碳氢键伯胺化反应

在已往的碳氢键胺化反应研究中，利用非保护的金属氮宾中间体实现了sp²-碳氢键的伯胺化反应。因此，如何将伯胺化反应的位点从sp²-碳氢键转移到sp³-碳氢键充满了挑战性。本文作者在仔细研究了化学催化和酶催化体系后，推测金属催化剂的配体和反应溶剂可能会对非保护氮宾中间体的反应活性产生较大影响，进而改变反应途径。为了验证猜想，作者首先以4-氟乙苯为底物，在不同溶剂中使用一系列金属卟啉类仿生催化剂进行了大量反应筛选。结果显示八氯酞菁铁催化剂（Fe^IICl₈Pc）能够在纯水中以47%的分离收率获得目标的sp³-碳氢键伯胺化产物。通过进一步条件优化，作者发现加入5%的1,4-dioxane作为助溶剂可将产率提高到68%。此外，由于催化剂在水溶液中的溶解性和分散性有限，作者进一步探索了各种催化剂的固载方法，以改善催化剂在水相中的分散性，提高催化效率。结果表明，使用硅胶固载可将产率进一步提高到76%。

在获得了最优的反应条件后，作者对该方法的底物适用范围进行了考察。各种官能团取代的底物均可兼容，sp³-碳氢键的类型可扩展至苄位，烯丙位，甚至是简单的非活化烷烃，该方法展现出了广泛的底物适用性（图3A）。作者也进一步将该方法应用于多种生物活性分子的伯胺化后修饰中。这些化合物包括环氧化酶（COX）抑制剂（3az 和 3ba）、脂质调节剂（3bb）、萜类化合物（3bc）、维生素（3bd）、类固醇激素（3be）、和离子通道阻断剂（3bg）等（图 3B）。作者还将该方法应用于药物分子美金刚的克级合成（图 3C），进一步证明了该方法的合成实用性。最后，作者通过一系列的机理实验研究表明，该反应发生sp³-碳氢键伯胺化的选择性主要是由催化剂所决定的，且水对反应活性的提升至关重要。此外，作者通过一系列自由基实验和密度泛函理论（DFT）计算揭示了碳氢键活化的关键活性物种为质子化的铁氮宾中间体（Int1），该活性物种首先活化底物中的sp³-碳氢键，进而发生氢原子转移生成碳自由基，随后发生快速的自由基反弹生成伯胺产物（图 3D）。