（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

几个世纪以来，开花植物Baphicachanus cusia（Nees）Kuntze或Strobilanthes cusia（Nies）Bremek一直作为东亚传统药物的成分。B. Cusia的叶子、茎和根可用于治疗多种疾病，如牛皮癣、白血病和普通感冒，这促使化学家们寻找负责这一系列药理活性的特定化合物。最近，化学家们已从B. Cusia中分离出了多种多聚假吲哚酚生物碱（1-5，Figure 1），其特征是中心五元环带有两个或三个假吲哚酚杂环。尽管存在这种共同的骨架，但多聚假吲哚酚生物碱表现出显著的结构和药理学多样性，为合成和生物探索提供了充足的机会。迄今为止，尚未实现多聚假吲哚酚生物碱家族的成员的合成。化学加——科学家创业合伙人，欢迎下载化学加APP关注。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

目前，化学家们已经开发了几种合成假吲哚酚骨架的策略。其中，吲哚氧化重排为假吲哚酚是最常见的方法。通常，这种转化涉及吲哚（6）氧化为羟基吲哚啉（hydroxyindolenine，7），然后通过酸或碱介导的立体专一性重排，以构建假吲哚酚（9）（Figure 2, Path A）。尽管其效率很高，但这种形成假吲哚酚的策略在氧化过程中的非对映选择性很差，在重排步骤中的选择性也很差（Figure 2A, Path B）。值得注意的是，虽然氧化重排方法已成功应用于许多全合成，但联吲哚底物的使用极为罕见。迄今为止，该策略仅用于2,2'-联吲哚（11），没有使用3,3'-或2,3'-联二吲哚（分别为12和13）的报道。此外，只有两个非对称底物的例子（即R¹ ≠ R²或R³ ≠ R⁴）。基于上述的讨论，Sarpong课题组选择了Baphicachancusine A（1）作为目标分子，这是在2020年分离出的一种细胞毒性生物碱。Baphicachancusine A（1）含有B. cusia次生代谢产物中特有的中心五元环和相邻假吲哚酚环。此外，1带有一个与假吲哚酚稠合的内酰胺环，假吲哚酚与三个连续的手性中心和氧化敏感的邻苯二酚单元一起构成了巨大的合成挑战。在关键合成设计中，作者试图利用吲哚的氧化重排以区域、化学和立体选择性的方式引入相邻的假吲哚酚骨架。

首先，作者进行了逆合成的分析（Figure 2B）。化合物1可逆推至砌块14，后者通过C-H羟基化，可引入邻苯二酚单元。而砌块14则由砌块15通过两次迭代氧化重排合成，并可实现中心五元环的构建。砌块15可由砌块16与砌块17通过偶联合成。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

砌块22的合成（Scheme 1）。以3,3'-联吲哚18为底物，在DMAP/Boc₂O/DCM条件下进行胺基的保护，并在NBS/CCl₄条件下进行溴化反应，可以两步87%的总收率得到中间体19。中间体19与频哪醇硼酸酯20在Pd(PPh₃)₄/Na₂CO₃/Dioxane条件下进行Suzuki偶联反应，可以90%的收率得到环化前体21，为关键七元环中间体22的形成奠定基础。中间体21在HCl/EtOH条件下进行Boc脱保护、环化和吲哚转位反应，可以93%的收率得到七元环中间体22。值得注意的是，这种重排可能是通过北吲哚的亲核C3碳的共轭加成反应产生螺环亚胺离子24而发生的。在该阶段（通过过渡态25），C3-C3'键的迁移将产生阳离子26，阳离子26可以芳构化以生成重排的骨架（22）。通过进一步分析发现，与最初提出的底物29相比，从六环中间体22中更容易获得所需的环收缩产物28（Scheme 1B）。这种产物结果的汇聚性是因为螺稠合双环的形成仅取决于吲哚氧化的立体选择性和迁移的区域选择性，而不取决于起始稠合吲哚的连接性（27→28和30→28）。

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砌块37的合成（Scheme 2）。通过对中间体22氧化条件的大量筛选后发现，氧杂氮丙啶衍生物32/DCM作为最佳氧化条件，可以99%的转化率得到羟基吲哚啉36，为单一的非对映异构体，分离产率<50%。作者认为，36的低分离产率可能是由于其在硅胶上的不稳定性造成的，因此选择使用36直接进行下一步反应，而不进行纯化。中间体36在Sc(OTf)₃/DMF条件下进行重排以及随后的内酰胺形成，可以两步82%的总收率得到假吲哚酚37。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Baphicacanthcusine A的全合成（Scheme 3）。中间体37在Oxone®/NaHCO₃/Acetone条件下进行氧化重排，可以86%的收率得到假吲哚酚中间体38，是单一的非对映异构体。中间体38在BBr₃/CH₂Cl₂条件下进行去甲基化反应，可以79%的收率得到苯酚中间体39。然而，中间体39在大量C-H氧化的条件下，均未能获得目标产物1。因此，作者重新设计了另一种合成路线。中间体37在BBr₃/CH₂Cl₂条件下进行去甲基化反应，可以62%的收率得到苯酚中间体40。中间体40在IBX（2-碘氧基苯甲酸）/DMF条件下可氧化为相应的邻醌，并使用Na₂S₂O₄进行原位还原生成所需的邻苯二酚，随后在K₂CO₃/Ac₂O条件下进行双乙酰化反应，可以两步58%的总收率得到中间体47。中间体47在Oxone®/NaHCO₃/Acetone条件下进行氧化重排，并在K₂CO₃/MeOH条件下进行醇解，可以两步40%的总收率得到Baphicacanthcusine A（1），是单一的非对映异构体。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）