大环内酯类海洋天然产物callyspongiolide是2014年从印尼海域的海绵中分离得到的。该分子具有新颖的化学结构：包括带有氨基甲酸酯取代基的14元大环内酯环、一个独特的共轭烯-炔-烯长链结构和一个2-溴-3-羟基苯环结构。Callyspongiolide分子含有6个手性中心，分离文献中只鉴定了其中大环内酯上的5个手性中心的相对立体化学，而C21-位的立体化学构型未能确定。生物活性研究表明Callyspongiolide对人类细胞Jurkat J16 T 和Ramos B lymphocytes具有纳摩级抑制活性（IC50分别为70 和 60 nM）。

新颖的化学结构和显著的生物活性使得callyspongiolide成为了理想的目标分子，叶涛、许正双课题组对其进行了如图1所示的逆合成分析：从共轭的烯-炔-烯长链结构出断开，可以通过Sonogashira交叉偶联反应进行连接，逆推至化合物2和3，对于化合物3，可以由Kiyooka Aldol反应得到，并控制C21-位立体化学。而化合物2从内酯处切断，可以由经典的Yamaguchi大环内酯化反应合成，其中的两个双键分别由Julia−Kocienski烯化得到E式双键、改良的HWE得到Z式双键。

从已知手性醇化合物8出发，经Krische 烯丙基化，可由催化剂控制以90%的产率和大于95%的dr值得到化合物11，接着经由保护基变换，端烯的硼氢化氧化得到一级醇，氧化得到羧酸后引入手性辅基，这样可以立体选择性地在羰基α-位引入甲基，最后还原脱掉辅基得到关键中间体6。

从手性醛化合物9出发，经炔基化反应后，将端炔经钯催化的偶联反应转化为带有E式双键的烯基碘化合物16。之后脱去TBS保护基，和硫酚化合物反应得到硫醚18，氧化后得到砜化合物7，为Julia−Kocienski烯化做好准备。

化合物6氧化后和砜化合物7发生Julia−Kocienski烯化，以E/Z=6:1主要得到E式双键，之后将另一一级羟基氧化后和三氟乙醇的磷酸酯化合物22发生HWE反应得到Z式双键，脱去PMB保护并皂化反应后得到醇酸化合物4，在2,4,6-三氯苯甲酰氯、三乙胺、DMAP作用下发生Yamaguchi大环内酯化，关上十四元内酯环得到化合物2。

另一方面，从芳香醛化合物5出发，经由Kiyooka Aldol反应得到化合物26，保护羟基并还原酯基到一级醇，氧化得到醛再经Takai反应得到含有E式双键的烯基碘化合物28，Sonogashira交叉偶联并保护酚羟基得到重要中间体3。

大环内酯化合物2和重要中间体3经由Sonogashira交叉偶联得到化合物29，将二级羟基转化为胺基甲酸酯，最后脱去TBS和TES保护基得到化合物1a。

与此同时，化合物2、化合物3及它们的对映异构体两两组合，共得到1a，1b，1c，1d四个化合物，通过旋光值的比对，可以确定化合物1c才是真正的天然产物。而通过生物活性测试，可以发现大环内酯上的手性在生物活性上起主要作用。

总结：叶涛、许正双课题组设计了一条高效、简洁的合成路线，以Krische 烯丙基化、Kiyooka Aldol、Julia−Kocienski烯化、HWE、Yamaguchi大环内酯化和Sonogashira交叉偶联等反应作为关键步骤，完成了天然产物callysopongiolide及其3个异构体的合成，并确定了其绝对立体化学，并进行了相关生物活性的研究。而通过生物活性测试，可以发现大环内酯上的手性在生物活性上起主要作用。这一工作对于其它大环内酯类天然产物的合成以及相关生物活性的研究具有重要意义。