（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

塞克肽（sactipeptides）是核糖体合成和翻译后修饰肽（RiPPs）的一个亚类，由硫与α-碳键定义，称为sactionine。许多塞克肽具有抗菌活性，是一类很有前途的新型抗菌化合物。塞克肽是从线性核糖体肽开始生物合成的，该肽在半胱氨酸的硫醇和另一个氨基酸残基的α-碳之间进行环化。所得到的环肽含有立体确定的硫代氨基缩酮，在该天然产物家族的L和D立体化学构型中都发现了这种缩酮。化学加——科学家创业合伙人，欢迎下载化学加APP关注。

Enteropeptins A−C（1−3）是2022年从人类肠道微生物盲肠肠球菌中分离出来的塞克肽（Figure 1a）。Enteropeptin A（1）是一种窄谱抗菌剂，对其产生的生物体具有抑菌活性。Enteropeptins B（2）和C（3）是其相关的化合物，它们与1的区别分别在于单个氨基酸的缩短或延伸。然而，由于Enteropeptins A的分离产率较低，天然产物尚未通过NMR直接表征，并且在其硫代氨基缩酮碳上具有未确定的立体化学构型。2003年，Vederas课题组（J. Am. Chem. Soc.2003, 125, 4726.）首次合成了线性Sactionine。2022年，Malins课题组（Org. Lett. 2022, 24, 3680.）报道了通过α-溴甘氨酸衍生物与半胱氨酸硫醇的烷基化合成含thioaminal的肽，这是获得塞克肽的一种潜在策略。到目前为止，还没有关于塞克肽天然产物的化学合成的报道。

首先，作者进行了逆合成分析（Figure 1b）。Enteropeptin A可由中心硫代吗啉砌块5与N-末端二肽砌块4和C-末端三肽砌块6通过酰胺键形成反应构建。砌块5可由砌块7经分子内的环化反应制备。砌块7可由脱氢氨基酸9经烯酰胺的质子化制备，涉及使用Brønsted酸催化剂（DTPA）。    

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

epi-Enteropeptin A（epi-1）的全合成（Scheme 1）。以N-苄氧羰基-2-磷酰甘氨酸三甲酯（10）为初始底物，在Pd/C/H₂/MeOH条件下进行脱保护，可以几乎定量的收率得到砌块11。砌块11与Phth-Gly-OH（12）在NMM（N-甲基吗啉）/IBCF（氯甲酸异丁酯）/THF条件下进行偶联反应，可以81%的收率得到二肽砌块13。砌块13与醛化合物14在TMG（四甲基胍）/DCM条件下进行Horner−Wadsworth−Emmons反应，可以80%的收率得到砌块15。砌块15在LiI/EtOAc条件下进行去甲基化反应，可以56%的收率得到羧酸砌块16。砌块16与L-Cys(STrt)-OMe（17）在EDCI（1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐）/HOAt/NMM（N-甲基吗啉）条件下进行酰胺形成反应，可以61%的收率得到砌块18。同时，砌块18在TFA/TIS/DCM条件下进行脱保护反应，可以92%的收率得到硫醇砌块19。然而，利用砌块19制备砌块20的多种策略，均未能成功。通过对反应条件的大量尝试后发现，当以二硫代磷酸8（0.05 equiv）作为催化剂，PhCF₃作为溶剂，在微波条件下150 ^oC反应2 h，可以60%的收率得到砌块20，是单一的非对映异构体（Table 1）。值得注意的是，砌块20的X-射线晶体分析表明，该过程发生了环化反应，仅得到L-硫代氨基缩酮。砌块20在H₂NCH₂CH₂NH₂/CH₂Cl₂/MeOH条件下选择性的去除邻苯二甲酰亚胺保护基，并在NMM/HOAt/EDC·HCl条件下进行偶联反应，可以两步61%的总收率得到五肽砌块21。砌块21在LiOH/MeOH/H₂O条件下进行甲酯的水解，并与胺化合物6在EDC·HCl/HOAt/NMM/DMF条件下进行酰胺形成反应，可以两步71%的总收率得到八肽砌块S3。砌块S3在TMSBr/茴香硫醚/TFA条件下进行全脱保护反应，可以59%的收率得到epi-1。    

Enteropeptin A（1）的全合成（Scheme 1）。利用ent-17制备的ent-20为底物，其含有D-硫代氨基缩酮以及在半胱氨酸α-立体中心具有D-立体化学构型。ent-20在DBU/DCM条件下进行三次循环的差向异构化，可以72%的总收率得到砌块23。砌块23在LiI/EtOAc条件下去甲基化反应，并与胺化合物6在EDC·HCl/HOAt/NMM/DMF条件下进行偶联反应，可以两步76%的总收率得到六肽砌块25。砌块25在H₂NCH₂CH₂NH₂/CH₂Cl₂/MeOH条件下选择性的去除邻苯二甲酰亚胺保护基，并与化合物4在NMM/HOAt/EDC·HCl条件进行偶联反应，可以两步53%的总收率得到砌块26。砌块26在在TMSBr/茴香硫醚/TFA条件下进行全脱保护反应，可以81%的收率得到Enteropeptin A（1）。    

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

砌块19制备砌块20的Markovnikov Hydrothiolation条件筛选（Table 1）。    

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得上述1和epi-1后，作者对Enteropeptin A的结构进行了结构鉴定（Figure 2）。通过真实与合成的Enteropeptin A的LC/MS分析结果表明，真实的Enteropeptin A与合成的1（D-硫代氨基缩酮）完全重叠，但与合成的epi-1（L-硫代氨基缩酮）完全不重叠。这些结果表明，Enteropeptin A具有D-硫代氨基缩酮单元。    

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）