在不对称C-H键活化领域，半三明治型手性环戊二烯金属催化剂（CpM）是最为高效的催化剂之一，但与之结构密切相关的手性茚金属催化剂（IndM）却鲜有报道。究其原因，可能是由于开发适用于不对称C-H键活化的手性IndM催化剂存在很大挑战。设计手性Cp配体的常用策略是将Cp基团与各种C₂对称的手性骨架相连，所得的配体因结构具C₂对称性，在与金属络合时可避免立体异构体的产生。然而，此策略并不适用于设计手性茚配体，因为制得的1，2-取代的茚配体不具有C₂对称性，这可能是导致手性茚催化剂长期以来发展受阻的重要原因。目前在不对称C-H键活化领域，仅有两种手性茚金属催化剂见诸报道（图一，a）。第一种是Blakey课题组报导的平面手性茚铑催化剂（I），能有效催化烯烃烯丙位C-H键的不对称酰胺化反应（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 13996）。但该催化剂的制备需要使用制备型高效液相色谱或手性拆分剂对茚铑络合物进行手性拆分，存在制备成本高昂、制备规模受限和催化剂库搭建困难等局限。第二种是Loginov课题组报道的由(−)-α-pinene衍生的手性茚铑催化剂（II），可催化不对称碳氢活化合成手性氢化异喹啉酮，获得中等的对映选择性（Org. Lett. 2023, 25, 8906）。该催化剂可修饰性差（文章中仅合成了一种结构），难以应对多变的不对称催化反应需求。

图一、 研究背景与汪君课题组的工作（图片来自Angew. Chem. Int. Ed.）

中山大学汪君课题组长期致力于开发手性芳香性p配体及其金属催化剂。在手性Cp配体/催化剂方面，相继报道了手性二茂铁骨架Cp配体（Chem. Eur. J. 2020, 26, 14546）、手性[2.2.2]桥环Cp配体（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 22436）、四甲基螺环Cp配体（Org. Lett. 2023, 25, 3823）和两类平面手性CpRh催化剂（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202201522；ACS Catal. 2023, 13, 10468）。此外，还开发了手性苯配体及其苯钌催化剂，包括[2.2]对环番面手性芳烃钌催化剂（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202204926）和H₈-BINOL衍生的轴手性苯钌催化剂（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202405782），并在手性苯钌催化不对称碳氢活化领域取得了开创性成果。近来，针对前述的手性茚金属催化剂长期存在的困难与挑战，他们巧妙地设计了一类合成简便、结构易于修饰改造（合成了13种）、使用方便、效果优秀的手性[2.2]环番茚配体（图一，b）。该茚配体虽然是非C₂-对称性的，但因结构特点，其与金属络合时可立体专一性地反应在位阻小的一面，生成单一的茚铑络合物，从而有效避免了合成手性茚络合物时通常难以克服和应对的非对映异构体分离纯化难题，不仅使催化剂的制备省时省力，且最大程度减少了贵金属的浪费。研究表明，该类环番茚铑催化剂具有优秀的催化性能，以优秀的收率和对映选择性实现了两种不对称碳氢活化反应，成功合成了一系列手性二氢异喹啉酮（高达97% yield，高达98% ee）和轴手性异香豆素（高达99% yield，高达94% ee）。

综上，汪君课题组开发的环番茚配体及金属催化剂合成简便、可修饰性强，应可广泛用于更多不对称碳氢活化反应和其它类型的不对称催化反应。该研究成果近日发表于Angew. Chem. Int. Ed.，论文第一作者为中山大学化学学院博士后郭伟聪，通讯作者为中山大学化学学院汪君教授。