近日，清华大学化学系刘强课题组在手性识别与不对称催化研究领域取得新进展，通过设计并构建一类具有精细可调限域结构的阴离子型锰氢催化活性中间体，在酮亚胺化合物的不对称氢化反应中成功实现了对微小差异烷基取代基之间的精准手性识别。

图1.微小差异烷基取代基之间的手性识别：存在的挑战及催化剂设计

不对称催化是合成手性化合物的一种直接且高效的方法，其核心在于使用高效的手性催化剂对底物的前手性面或前手性中心进行精准的手性识别。其中，不饱和双键的不对称加成反应是应用最为广泛的不对称催化反应之一。尽管该领域在过去几十年中已取得显著进展，但对微小差异的取代基团进行精确的手性识别仍然是一个重大挑战（图1a）。

刘强课题组长期致力于开发高活性、高选择性的丰产金属氢催化体系及其合成应用。近年来，他们发展了基于协同效应的阴离子金属氢中间体催化转化新模式，展现出优异的反应活性和立体选择性。他们首次分离并表征了具有催化活性的胺基阴离子金属氢中间体，并发现此类新型中间体在惰性底物的催化氢化反应中展现出明显优于传统中性金属氢中间体的反应活性。在此前期工作基础上，并受到自然界中酶的精细限域结构及其与反应物之间多重次级相互作用的启发，最近他们设计了一类结构明确的手性丰产金属锰催化剂。通过以下两种方式显著提升了催化剂的反应活性和手性识别能力（图1b）：1.通过构建阴离子型锰氢催化活性中间体，增强了其与底物之间的双重非共价相互作用，包括氢键和配位作用，从而利用σ-和π-协同活化模式有效增强了底物的亲电性和催化剂的手性诱导能力；2. 通过手性配体、金属阳离子及其溶剂化壳层的模块化组装，构建了一系列构型和尺寸精细可调的限域手性反应空间，展现出优异的手性识别能力。利用此催化体系，研究团队实现了微小差异烷基取代酮亚胺化合物的高效、高选择性不对称氢化反应，催化剂的转换数可达十万以上，达到了目前丰产金属催化不对称氢化反应的最高水平（图1c）。

此项研究不仅为高效手性催化剂的设计提供了新思路，也为在不对称催化反应中实现极具挑战性的手性识别提供了有益的参考。

5月29日，相关研究以“微小差异烷基取代酮亚胺化合物的不对称氢化”（Asymmetric hydrogenation of ketimines with minimally different alkyl groups）为题，发表在《自然》（Nature）上。

清华大学化学系2019级博士生王明扬和2021级博士生刘昊为论文共同第一作者，化学系刘强副教授为论文通讯作者。合作者包括郑州大学教授蓝宇和河南大学副教授刘士晗等。研究得到国家重点研发计划和国家自然科学基金的资助。

论文链接：

www.nature.com/articles/s41586-024-07581-z