近日，西湖大学邓力团队利用手性季铵盐有机小分子催化剂，高对映选择性地合成了一系列手性氨基膦酸酯。尤其值得关注的是在0.8-50 ppm（百万分之一）催化剂载量下可合成各种α-烷基手性氨基膦酸酯。机理研究揭示了该小分子催化剂如何兼具与酶媲美的催化效率和广泛底物兼容性的分子机制（图1b），为仿生有机催化剂的开发提供了新的范本。

图1. 不对称有机催化合成α-氨基膦酸酯

通过广泛的条件探索，团队建立了以手性季铵盐（Q-5）为催化剂，碳酸钾（K₂CO₃）为碱，甲苯和氯仿（Tol/CHCl₃）为溶剂的条件，作为亚胺1,3-质子迁移反应的最优条件。“一锅法”实现α-羰基膦酸酯（1）通过酰胺（4）转化为手性α-氨基膦酸（3）。随后，团队对α-烷基/芳基-亚胺膦酸酯（2）的底物范围进行了考察。结果表明，该反应具有良好的底物普适性和官能团兼容性。对于α-甲基亚胺膦酸酯，加入0.8 ppm催化剂Q-5，反应经由15天可以达到98%转化，并且以94% ee得到3a。进一步水解后，以81%产率从α-羰基膦酸酯（1）得到氨基膦酸酯。转化数（TON）达到了1012500，为不对称有机催化转化数的新纪录！（图2）

图2. 部分底物展示

由于这种催化剂展现出与酶媲美催化效率和广泛的底物兼容性，团队对该催化体系进行了理论计算研究，旨在揭示催化剂Q-5高效催化活性原因和立体选择性的控制因素。计算结果如图3所示，亚胺2a与催化剂Q-5通过三个位点的弱键相互作用形成了催化剂-底物复合物A（图3a）：1）亚胺2a的膦酸酯基团和Q-5的α-碳氢之间的氢键网络； 2）2a中的4-硝基苄基与富电三联苯的中间苯环和PYR基的嘧啶环之间的π-π相互作用；3）Q-5的酚氧负离子与亚胺基团碳原子之间的离子-偶极作用。这个弱键相互作用网决定了酚氧负离子将捕获2a的苄基质子后从亚胺的Re面将其质子化，从而控制反应的对映选择性。同时亚胺的取代基指向空旷空间，这解释了该催化剂对不同取代基底物具有良好的兼容性。对反应的去质子-质子化过程，可见图3b。从复合物A出发，喹啉基团通过绕C9-C4'键顺时针旋转20.5度，使氧负离子达到去质子化的最优位置，通过TS-I攫取质子之后，喹啉基团通过绕C9-C4'键逆时针旋转26.2度，使羟基达到质子化的最优位置，随后经过TS-II完成质子化。特别值得指出的是从复合物A出发，仅需要催化剂喹啉基团沿C9-C4'键26度范围内旋转就可到达去质子和质子化步骤相应过渡态（图3c）。

该有机小分子弱键催化机制与小分子金属催化机制截然不同，而与基于弱键的酶催化机制异曲同工；即催化剂与底物之间通过多位点弱键作用，活化底物以增强其反应活性，同时精准定位反应底物及催化活性空间位点，组装高度类似低能量过渡态的催化剂-底物复合物，进而大大降低反应能垒以实现反应的高效高选择性转化。

图3. 机理探究

催化剂Q-5的三联苯中间苯环与PYR基团中嘧啶环以接近正交的方式组成了芳香性结合口袋，并且催化剂Q-5通过芳香性结合口袋与亚胺对硝基苯环基团构建π⸱⸱⸱π相互作用，该相互作用在催化剂Q-5对亚胺的分子识别，以及反应的高效性和高选择性方面起到了关键作用（图3a）。为了进一步验证该假设，团队研究了不同α-亚胺膦酸酯（7）的不对称异构化反应。如图4所示，从强吸电子到强给电子的（杂）芳香环底物，均能够在催化剂Q-5的作用下不对称异构化为高光学活性的α-氨基膦酸酯（8），对映选择性在96–99%。

图4. 机理验证实验

综上所述，该项研究工作实现了ppm级手性季铵盐催化的α-亚胺膦酸酯高效不对称异构化反应。该反应由金鸡纳碱衍生的仿生催化剂实现，对多种α-脂肪族-亚胺膦酸酯异构化实现了与酶相当的催化效率，TON最高可达百万。理论计算和机理实验研究揭示了这种小分子催化剂实现媲美酶效率的机制，并发现其遵循了酶催化的原理。就催化效率、机理和底物兼容性而言，这种季铵盐催化剂可视为小分子异构化酶。

该研究成果近期发表在Journal of the American Chemical Society上，文章共同第一作者为博士研究生陆家湘和于洋博士，李正华博士和罗济生博士对该课题做出重要贡献，通讯作者为邓力教授。该研究工作得到了国家自然科学基金，浙江省领军型创新团队引进计划和西湖大学教育基金会的资助。

邓力，西湖大学徐益明讲席教授、理学院执行院长、副校长。自1998年以来致力于不对称弱键有机催化反应及机理研究,通过发展新型高效有机催化剂,建立广谱性的有机催化范式，开发新反应以发展化学合成新策略。目前，课题组在有机合成化学、不对称催化反应等方向拟招聘博士后3人，科研助理2人。诚挚欢迎对有机化学有浓厚兴趣的青年人才加入（deng_lab@westlake.edu.cn）。

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