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【今日化学前沿】厍学功教授新作:7个Iboga-类型的吲哚生物碱的全合成

来源:化学加      2016-05-12
导读:今日,著名的有机化学类杂志有机快报(Org. Lett. 简称OL)报道了兰州大学化学化工学院厍学功教授在天然产物全合成方面的最新进展:作者受生源合成启发,合理设计合成路线,简洁高效地完成了7个Iboga-类型的吲哚生物碱的全合成,文章DOI:10.1021/acs.orglett.6b00989。

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Iboga-类型生物碱是一类非常著名的单萜类吲哚生物碱,大多数具有相似的骨架结构,比如经典的Iboga-类型吲哚生物碱具有吲哚环及异奎宁环并氮杂七元环的结构。Iboga-类型生物碱显示出了广泛的药理作用,如抗成瘾、抗真菌、抗脂酶及抗HIV-1等。独特的结构以及潜在的活性,使得Iboga-类型生物碱成为了理想的合成目标。

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这些结构相似的天然产物在生源上有什么关联呢,有人提出了如上图所示的可能生源合成路径,从关键的两个天然产物ibogamine和ibogaine出发,经由不同位置的氧化及重排反应,则可能实现一系列天然产物的全合成。

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受生源合成的启发,厍学功团队希望先合成关键的天然产物tabertinggine(1) 及12-methoxy-tabertinggine(9),再由氧化及重排反应合成其它类似的生物碱。而对于天然产物1和9的合成,从双键处切断,可以由化合物10通过分子内缩合得到,化合物10由化合物11经由简单的转化得到,11由化合物12和13通过Aldol反应合成,13由简单化合物14和15合成。

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具体合成路线如图所示:从简单化合物14和15出发,在HOAc条件下回流,经串联的Pictet−Spengler 环化/分子内氨解得到化合物16,以优秀的收率一步构建两个环,并为后续的官能团化做好了铺垫,Boc保护吲哚氮原子,Aldol反应得到化合物11,再经三步简单的取代、消除、氢化反应得到化合物17,一步LiAlH4还原,将内酰胺转化为胺,同时酯基还原为羟基,脱去缩酮保护基,Swern氧化一级羟基接着分子内缩合就以较高的收率得到天然产物1或者9,天然产物1由单晶确定其结构及立体化学。

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从天然产物1出发,在Zn,HOAc回流条件下,切断碳氮键并发生分子内氮杂Michael反应得到一对非对映异构体化合物19,黄鸣龙还原得到天然产物ibogamine(3)及epi- ibogamine(20)。

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与此同时,如生源合成所示,从天然产物9出发,经由相同的转化得到天然产物ibogaine(4),ibogaine(4)在DMDO做氧化剂的条件下,在吲哚的三位氧化出羟基得到天然产物ibogaine hydroxyindolenine(5),再在碱性条件下发生重排反应就可以90%的收率得到天然产物天然产物iboluteine(7)。另一方面,天然产物ibogaine(4)在I2,Na₂CO₃条件下发生氧化得到天然产物6,6再在H₂O₂条件下氧化断裂得到天然产物ervaoffines D(8),产率高达90%。

总之,厍学功团队针对Iboga-类型的吲哚生物碱,在生源合成启发下,合理设计合成路线,高效地完成了7个Iboga-类型的吲哚生物碱的全合成,整个合成过程步骤简洁,产率优秀,如关键的天然产物tabertinggine(1)就能10步完成,实现克级规模制备,产率高达40.8%,这对该系列其它天然产物的全合成及构效关系研究具有重要意义。 

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