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Nat. Chem.:立体选择性高效合成β-取代的α-氨基酸

来源:化学加原创      2024-04-18
导读:同手性(Homochiral)氨基酸是药物合成中不可或缺的组成部分,也是构建生物活性分子的基础。然而,传统的合成方法主要集中在控制α-立体中心上,而对于具有-立体中心的α-氨基酸的合成则相对困难。β-立体中心对于生物活性分子的构象和性质具有重要影响,因此具有β-取代的α-氨基酸的合成具有重要意义。然而,迄今为止,合成这类化合物的方法相对有限且复杂,大多数方法需要复杂的前体或特殊的条件。一些先前的研究表明,通过生物催化或不对称合成方法可以合成一些具有β-立体中心的α-氨基酸,但这些方法通常存在局限性,并且不适用于所有的底物。 为此,英国利物浦大学John F. Bower教授团队提出了一种新颖的铱催化方法,该方案可实现简单烯烃和甘氨酸衍生物的直接上转换,以产生具有特殊水平的区域和立体控制的β-取代的α-氨基酸。利用甘氨酸衍生物中的N-H单元作为引导基,实现了对邻近羰基的烯醇化反应。所得立体明确的烯醇化物与苯乙烯或-烯烃交叉偶联以安装两个连续的立构中心。该方法具有高度的区域选择性和立体选择性,并且具有完全的原子经济性。这一方法提供了一种独特的策略,可以直接合成具有β-立体中心的α-氨基酸,并为连续立体中心的安装提供了新的思路。文章链接 DOI:10.1038/s41557-024-01473-5

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正文

图1展示了一种针对甘氨酸衍生物和烯烃的导向烯醇化策略,实现了对甘氨酸基前体进行直接的立体控制的C-H烷基化。图中a部分指出β-立体异构体α-氨基酸的合成难度,b部分描述了研究的目标方法,通过N-引导烯醇化实现对烯烃的立体选择性和支链选择性加成。c和d部分展示了传统的α-羰基化方法,需要预功能化反应物;e部分则描述了现有的催化α-烷基化方法,但仍需要预形成的烯醇酸根或条件较苛刻。本文的方法依赖于甘氨酸基N-H单元作为导向基(I),通过铱催化的烯醇化将其转化为几何确定的同手性烯醇酸II。这一方法解决了合成β-取代的α-氨基酸的直接问题,提供了一种基于引导基的直接立体选择性α-烷基化方法,同时为连续立体中心的合成提供了广泛的交叉偶联框架。下载化学加APP到你手机,收获更多商业合作机会。

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图1. 甘氨酸衍生物和烯烃的水烷基化偶联的定向烯醇化策略,以合成具有挑战性β-取代的α-氨基酸。
图片来源:Nat. Chem.

作者为了寻找一种有效的反应条件,以将酰胺基系统与苯乙烯进行偶联,从而合成具有潜在生物活性的化合物。在图2中,研究者探索了不同反应条件下的反应优化和范围研究结果。首先,作者以1a-1f和苯乙烯2a作为起始原料对反应进行了探索和优化。得到的最佳条件为:1f (1.0 equiv), 2a (2.0 equiv), Ir(cod)2BARF (5 mol%), L5 (5 mol%), 在1,4-二氧六环(0.5 M)中130 oC反应72小时,可以以93%的核磁产率,97.5:2.5 er,10:1 dr得到相应的氢-烷基化产物3fa。此外,反应温度可以降至110 °C,仍然保持高效率。在反应范围方面,作者发现,三级酰胺、二级酰胺、一级酰胺、酮均可顺利实现此转化,以54-85%的分离产率得到相应的氢-烷基化产物3fa-3oa。此外,芳基上可以兼容包括羟基、甲氧基、甲基、卤素、三氟甲基等一系列官能团,以55-89%的产率得到相应的产物3pa-3wa。烯烃中的R2可以兼容不同取代的芳基、杂芳基以及二茂铁等骨架,以40-98%的产率得到产物3fb-3os。该转化还可以兼容药物分子吲哚美辛(indomethacin)所衍生的烯烃2t,以63%的产率得到产物3ft,证明了此转化的实用性。

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图2. 烷基化过程的应用。

图片来源:Nat. Chem.

作者在图3中进行了对照实验和机理研究,以解析酰胺基系统与苯乙烯之间的C-C键形成反应的机理。首先,作者通过对照实验确认了C-C键形成需要Ir配合物、羰基单元和NHAr单元的存在。进一步,在优化条件下,将1f2a暴露于D2O存在的情况下,观察到产物deuterio-3fa和起始物deuterio-1f的C2位置发生氘的插入,表明了烯醇化的可能性。此外,实验结果显示,反应中N-甲基基团也可能参与可逆的酰胺导向的C-H活化。接下来,作者对没有Ir配合物存在的情况进行了控制实验,结果表明在此情况下C2处不发生氘的插入,强调了Ir的关键作用。最后,作者进行了机理研究,提出了可能的反应机制。首先,N-H金属化产生I,然后通过路易斯酸作用触发烯醇化生成II。在此阶段,Ir中心可能会发生去质子化,产生活性物种。碳金属化然后通过π-配位激活烯烃,形成III。最终,IV经过质子去金属化释放产物。总之,图3揭示了酰胺基系统与苯乙烯之间的C-C键形成反应的关键步骤和可能机理,为该反应的深入理解和优化提供了重要线索。

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图3. 机理分析。

图片来源:Nat. Chem.

总结

John F. Bower 教授团队提提出了一种新颖的方法,通过利用天然的导向官能团实现对烯烃的手性选择性C(sp3)-H加成,从而实现了对β-取代的α-氨基酸的高效合成。作者设计了一种以甘氨酸衍生物为导向基的催化方法,实现了对碳酰基化合物的直接烯醇化,从而在单一操作中建立了新的C-C键和两个连续的立体中心。这一方法不仅为合成化学领域提供了一种新的合成策略,还为药物设计和合成生物学领域的研究提供了新的思路。通过这一研究,有助于进一步理解有机反应的机理,并开发出更加高效、环保的合成方法,为新药物的发现和开发提供重要的技术支持。 

文献详情:

Fenglin Hong, Timothy P. Aldhous, Paul D. Kemmitt, John F. Bower. A directed enolization strategy enables by-product-free construction of contiguous stereocentres en route to complex amino acids. Nat. Chem. 2024. https://doi.org/10.1038/s41557-024-01473-5

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