借氢反应，是一种氧化还原中性反应，该反应不需要外加任何的氧化剂和还原剂，就能在一锅中实现脱氢氧化、中间体转换和加氢还原三步，将简单的底物转化为具有高附加值的产物。该级联反应是一个原子经济型和环境友好型的策略，以催化剂，如过渡金属催化剂或者酶作为载体，其在氧化步骤夺取原料的氢，暂时储存，在后续的还原步骤中再将氢还给产物。这一过程也叫做氢自动转移。

图1：借氢级联的一般机理及催化剂

21世纪以来，过渡金属催化的借氢反应在如何高效、高选择性的构建C-N键和C-C键等方面的应用得到了广泛的研究，实现了多种高经济性的不对称合成以及新颖手性杂环的制备。然而，这种策略主要依赖于昂贵的过渡金属的使用，并且存在立体选择性不易控制的缺点，直到最近才报道了高选择性的借氢例子。与此同时，生物催化借氢策略因其环境友好、经济效益高、条件温和、手性控制精确等优点得到了广泛的应用。在生物催化系统中，氢的转移通常是由酶活性位点内的辅酶如NAD(P)+和NAD(P)H推动的，该过程对辅酶的依赖使得化学选择性和立体选择性可以在特定酶活性口袋的三维立体结构中产生。目前，生物催化借氢级联有多种应用，包括醇的外消旋化（方案1）与手性翻转（方案2）、醇与胺之间的转化（方案3、4、5、6）、烯丙醇转化为饱和羰基（方案7）、双醛转化为酯（方案8）、α、β-不饱和醛转化为饱和羧酸（方案9）等。

方案1：醇外消旋化的生物催化借氢级联反应

方案2：醇手性翻转的生物催化借氢级联反应

方案3：醇转化为伯胺的生物催化借氢级联反应

方案4：醇转化为仲胺的生物催化借氢级联反应

方案5：α-羟基酸转化为氨基酸的生物催化借氢级联反应

方案6：胺转化为醇的生物催化借氢级联反应

方案7：烯丙醇转化为饱和羰基的生物催化借氢级联反应

方案8：双醛转化为酯的生物催化借氢级联反应

方案9：α、β-不饱和醛转化为饱和羧酸的生物催化借氢级联反应

生物催化借氢级联相对于一般合成方法以及过渡金属催化的借氢策略具有明显的优势，它的对映体选择性高，原子经济性高、环境友好，同时克服了过渡金属催化有毒、昂贵、反应条件苛刻等缺点，且醇类、胺类、醛类和酮类等不同类型的底物均能以较高的效率转化为相应的产物，并具有良好的立体选择性。而在过渡金属催化的借氢体系中，底物通常仅限于醇类。但目前用于借氢反应的酶种类少、活性低，且相对于过渡金属催化的借氢反应，生物催化借氢反应的应用范围小、底物范围窄。同时，这一生物催化的借氢过程需要考虑其热力学可行性，酶特异性、反应动力学和辅因子再生等因素也至关重要。未来的研究将集中在寻找具有新催化活性的酶，将这种策略应用于涉及各种底物和反应条件的新化学转化，以及通过定向进化等技术增强酶的催化性能和底物相容性。此外，生物催化借氢级联体系一般策略的开发完善，以及对反应体系各项参数的优化策略将导致转化率、立体选择性和效率的更快和更有效的提高，加速其在工业上的广泛应用。

该研究得到国家自然科学基金（22371302）、中国医学科学院基本科研业务费 （2022-RC350-03） 及中国医学科学院药物研究所天然药物及核药基础与新药创制全国重点实验室启动经费的支持。硕士研究生刘宗晓为论文第一作者，助理研究员高亚东博士在论文撰写过程中做出了重要贡献。

论文信息: Biocatalytic Hydrogen-Borrowing Cascade in Organic Synthesis，Zong-Xiao Liu, Ya-Dong Gao, Li-Cheng Yang. JACS Au 2024, 4, 877–892.

导师介绍

杨立成，中国医学科学院药物研究所研究员，助理教授，博士生导师。2010年毕业于西南大学药学专业，获得学士学位；2018年博士毕业于新加坡国立大学，师从赵宇教授从事金属有机不对称催化研究，应用分子间环加成策略首次合成多种中环结构，并发现了中环跨环重排等新颖反应类型（ACIE 2017, JACS 2017，ACIE 2018, ACIE 2018, Nat Chem 2020）。2018-2022年在美国Scripps研究所Hans Renata课题组进行博士后研究，研究内容为非天然氨基酸、活性多肽、二萜等活性天然产物的化学酶法合成 (ACIE 2020)。2022年加入中国医学科学院药物研究所开展独立研究，研究方向包括酶催化、生物活性分子的化学酶法合成以及新药发现等。

因研究需要，课题组招聘职工和博士后数名

职工：生物合成等相关学科背景，需有博士后科研经历。工作地点为北京，提供事业编制。研究内容包括基因重组，异源表达，定向进化，虚拟筛选，酶催化等。按药物所规定执行相应薪酬待遇。课题组将支持申报职称及科研项目。

博士后：年龄不超过35岁，近三年内获得博士学位，具有有机合成、生物合成等相关专业背景。以第一作者在本领域主流期刊发表过1篇以上SCI研究论文，具有良好的英语听说能力。课题组将提供具有竞争力的薪酬待遇，支持申报国家“博新计划”和中国医学科学院“协和学者”等相关博士后人才计划。具体可参考：https://www.pumc.edu.cn/sy_rczp/f2e4c123379a47b1b20a088678781163.htm。

申请方式：请将个人简历和研究工作总结发送到邮箱ylch@imm.ac.cn。

课题组主页： https://www.x-mol.com/groups/Yang_Licheng