烯烃是有机化合物中常见的结构单元，作为传统的双官能团化反应位点被广泛关注，一步实现烯烃的双碳官能团化来构建复杂片段的合成策略在有机合成中具有重要研究价值。随着可见光化学反应的飞速发展，光氧化还原试剂已证实可以协同参与过渡金属催化循环并用于发展新的合成方法。光/镍协同催化体系因其高效、温和和绿色的特点，不仅能够应用于C-C键的交叉偶联，也可以实现不饱和烃的双碳官能团化。目前已报道的光/镍协同催化双碳官能团化的方法主要集中于具有导向集团或活化的烯烃上，未活化烯烃由于反应活性低通常催化效率差并伴随多种副反应的发生，难于实现光/镍协同催化的双碳官能团化反应。

云南大学夏成峰课题组一直致力于可见光反应的研究和新型光催化剂的开发（Chem 2023, 9, 511; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 5443; Chem. Sci. 2021, 12, 15655; Chem. Sci. 2020, 11, 2130; Chem. Sci. 2020, 11, 6996; Chem. Sci. 2019, 10, 3049.），最近，该课题组报道了通过可见光/镍协同催化未活化烯烃的分子内芳基烷基化反应，一步构建了药物分子中常见的茚满酰胺结构骨架（图一）。作者发现使用联吡啶型配体可实现镍催化分子内的迁移插入未活化烯烃，从而与亲电性烷基自由基氧化加成形成分子内的C(sp³)-C(sp³)交叉偶联反应。对于具有挑战性的不对称合成则可以应用手性吡啶-噁唑啉配体（Pyox）实现手性茚满酰胺结构的构建。该芳基烷基化反应具有条件温和，底物范围广，官能团适用性好等优点，能够高效合成药物活性化合物，为雷美替胺类和阿戈美拉汀类药物提供了新的合成方法。该研究在近期发表于《自然通讯》（Nat. Commun. 2023, 14, 7917）,云南大学夏成峰教授和潘志强副研究员为共同通讯作者。

图一. 光/镍协同催化未活化烯烃的芳基烷基化反应

该可见光反应具有好的底物适用性，不仅可以兼容三氟甲基，二氟甲基，酯基，甲氧基和氨基等官能团，对于未活化烯烃也能够兼容，并且可以实现Ramelteon（Rozerem）及其衍生物的合成。目前该方法也能有效地应用于四氢萘环，苯并二氢呋喃，苯并二氢吡咯，苯并吡喃和苯并四氢氧杂环己烷的精确构建，普遍获得良好到优秀的产率（图二），为该类型药物活性化合物提供了高效合成方法。接下来，作者探索了α-氨基酸的底物范围，发现各种酰基都具有良好的耐受性，N-环丙基羰基和N-烟酰基甘氨酸在反应中是可行的，而且发现多种二肽可以用作烷基试剂，用于非活化烯烃的光氧化还原/镍催化芳基烷基化，得到良好的产率（图二）。

图二.底物普适性考察 

接着，作者应用手性吡啶-噁唑啉配体L1实现手性芳基烷基化反应，具有较好的收率和对映体选择性（40%-85% yield, 85:15 – 97:3 e.r.）。与吸电子取代基相比，给电子取代基具有更好的产率和更高的对映体选择性。对于具有额外取代物的氨基酸（如：丙氨酸、亮氨酸和赖氨酸），也具有较好的对映体选择性。

图三. 不对称的芳基烷基化反应

为了证明这种镍/光协同催化非活化烯烃的芳烷基化的实用性，作者随后对药物活性化合物褪黑素受体激动剂(S)-55和S20242 (57)进行了合成。应用镍/光协同催化非活化烯烃的芳烷基化反应从已知的未活化烯烃54可以直接不对称合成化合物(S)-55证明了该方法的高效性。对于S20242 (57)的合成则可以通过三步反应实现合成（图四）。

图四. 褪黑素受体激动剂(S)-55和S20242 (57)的合成

基于机理研究和参考文献，作者提出了镍/光协同催化非活化烯烃的芳烷基化的机理。激发态Ir^III* (A)通过SET过程对去质子化的N-丙基甘氨酸2进行氧化脱羧得到Ir^II (B)和烷基自由基C。在光催化循环的同时，Ni⁰ (D)氧化加成到芳基溴化物1中得到芳基Ni^II中间体E，Ni^II通过与非活化烯烃的分子内β-迁移插入，然后环化获得烷基Ni^II中间体F，接下来，与烷基自由基C加成得到Ni^III中间体G，再经历还原消除获得双碳官能化产物3和Ni^I中间体H，最后Ni^I中间体H（E_p/2^red [Ni^I/Ni⁰] = −1.29 V versus Ag/AgCl in MeCN）和Ir^II中间体B（E_1/2^red [Ir^III/Ir^II] = −1.30 V versus Ag/AgCl in MeCN）通过SET过程实现可见光催化循环和镍催化催化（图五）。

图五. 反应机理研究

夏成峰课题组开发了一种光/镍协同催化未活化烯烃的芳基烷基化反应。这种温和的协同催化方法具有广泛的底物范围和良好的官能团耐受性。作者通过使用Pyox配体，以较好的产率和较好的对映选择性实现了茚满酰胺骨架的叔碳中心的不对称合成。该方法能够高效的完成药物活性化合物褪黑素受体激动剂(S)-55和S20242 (57)的合成。