Nimbolide是一种环seco-C柠檬苦素类天然产物，科学家们最近发现其可以抑制poly(ADP)-核糖基化(PARylation)依赖性泛素E3连接酶RNF114。在此过程中，它诱导PARP1和PAR依赖性DNA修复因子的“超捕获”（supertrapping）。PARP1抑制剂部分通过PARP1捕获机制重塑了生殖系BRCA1/2突变癌症患者的治疗。因此，实现Nimbolide类似物的模块化合成为开发具有增强PARP1捕获能力的癌症治疗药物提供了机会。最近，美国德克萨斯大学西南医学中心Yonghao Yu和秦天课题组通过后期偶联策略实现了Nimbolide的收敛合成。该策略通过磺酰腙介导的醚化和自由基环化，使用含药效团的合成砌块和多样化腙结构单元来实现Nimbolide及其类似物的模块化合成。此外，作者利用此策略实现了一系列Nimbolide类似物的合成，并对其进行了初步的细胞毒性和PARP1捕获活性研究（Fig. 1）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：Nat. Synth.）

首先，作者使用松木酸（3步）或脱氢松木酸（5步），以大于350克的规模实现了已知酮砌块12的构建。随后，12通过钯催化的Saegusa氧化以及后续的双羟化和TMS保护，以十克级规模得到了保护的二醇14，且为单一的非对映体。接下来，经过充分的实验尝试，作者利用14实现了TFDO介导的C-H氧化，以53%的产率，克级规模实现了目标C2酮15和C3酮16（产率11%）的混合物。紧接着，作者利用C2酮15通过一锅Bamford-Stevens反应以64%的产率实现烯烃17的合成。此外，使用C3酮16通过也可以通过类似的方式以66%的产率得到17。随后，17通过连续的Wittig烯烃化、内酯化以及SeO₂-介导的烯丙基氧化和TMS脱保护得到10。且10的化学结构通过X-射线单晶衍射得到了确证（Fig. 2a）。

接下来，作者利用3-呋喃甲醛25为起始原料构建了连有端炔的酮27，并通过CBS还原以82%的产率，95%的ee得到相应的手性醇。随后作者通过对手性醇进行关键的Piv保护以及金催化的Rautenstrauch重排以63%的产率，85%的ee得到手性烯酮产物29。最后，手性烯酮29通过α-碘化（47%）以及将酮转化为磺酰腙（68%）两步得到磺酰腙产物11（Fig. 2b）。

在实现了10和11两个砌块的合成后，作者探索了两者之间的偶联（Fig. 2c）。然而，包括S_N2/S_N2’取代以及过渡金属介导的偶联等策略均不能实现目标醚键的构建。经过一系列筛选，作者最终通过磺酰腙介导的醚化分别以43%和31%的产率得到两个非对映异构体产物22和23。醚化反应的顺利进行则为最后的环化步骤奠定了基础。接下来作者通过模型研究来探索通过铁氢化物介导的自由基原位取代来获得所需的环化产物36和37的可能性（Fig. 3a）。然而，此环化对10是不成功的。大量的实验结果表明，只有在使用偶氮二异丁腈(AIBN)/三丁基锡氢(ⁿBu₃SnH)时形成了不需要的6-endo环化产物24。受文献中报道的含氟溶剂在自由基环化中的有利作用所启发，作者在六氟苯中尝试了AIBN/ ⁿBu₃SnH介导的转化，证明了会优先生成5-exo环化产物而不是相应的6-endo环化产物24（Fig. 2c）。而非对映异构体23在相同的反应条件下反应，仅观察到了6-endo环化产物40（Fig. 3b）。值得注意的是，作者也对钯介导的环化进行了研究（Fig. 3c）。然而，作者仅以71%的产率分离得到了通过连续5-exo/3-exo Heck反应得到的产物41。 

（图片来源：Nat. Synth.）

（图片来源：Nat. Synth.）

在成功实现Nimbolide的制备后，作者又对其它相关的柠檬苦素天然产物进行制备（Fig. 4）。将Nimbolide 5在锰氢物种的作用下实现烯酮的还原，可以以64%的产率实现2,3-二氢Nimbolide 42的合成。将Nimbolide 5在甲醇钠存在下实现内酯开环可以以接近定量的产率得到6-deacetylnimbin 45。将Nimbolide 5在LiOH•H₂O存在下60 ^oC反应，可以以64%的产率得到6-deacetylnimbinene产物43。最后，作者通过对45和43进行乙酰化，可以分别以92%和95%的产率得到乙酰化的天然产物nimbin 46和nimbinene 44。

（图片来源：Nat. Synth.）

接下来，作者对合成出的Nimbolide及其类似物进行细胞毒性研究（Fig. 5）。实验结果表明不含烯酮（42、43、44和61）或内酯骨架（45和46）的Nimbolide衍生物显示出最小的细胞毒性(>10 μM)，而含有A环和B环的合成中间体60显示出可观察到的细胞毒性。这些结果表明横跨A环和B环的烯酮和内酯对Nimbolide的活性至关重要。最后，作者探索了Nimbolide及其类似物的PARP1对DNA损伤位点的捕获效率（Fig. 6）。实验结果表明，与Nimbolide相比，其类似物63和65表现出更强的PARP1捕获活性。相比之下，化合物43并没有观察到PARP1捕获。虽然化合物43与Nimbolide具有相似的化学骨架，但其缺乏烯酮部分。值得注意的是，作者在RNF114淘汰细胞中并没有PARP1被捕获。

（图片来源：Nat. Synth.）

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