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Angew：(+)-Discorhabdin V的首次全合成

来源：化学加原创      2023-11-24
导读：近日，美国斯坦福大学Noah Z. Burns课题组与美国默克公司Eugene E. Kwan首次报道了(+)-Discorhabdin V的全合成，并对其所有的立体化学进行了确定。为了合成吡咯并亚氨基醌骨架（pyrroloiminoquinone），作者采用了一种汇聚式的N-烷基化/氧化氨基环化/溴化的串联反应，实现了两个关键单元的拼接。然后，利用分子内Heck反应可在含有碳-氮桥联的中间体中形成季碳中心，还原N,O-缩醛环化串联过程引入了最终的哌啶环。此外，通过NOESY实验数据和DP4 NMR概率计算，建立了(+)-Discorhabdin V的相对立体化学。天然产物的绝对构型也已经通过圆二色性（circular dichroism）和使用氨基酸衍生的手性起始底物来确定。该工作代表了仅有的两份关于氮桥联Discorhabdin全合成的报告之一，并为这些化合物的未来生物学评估铺平了道路。文章链接DOI：10.1002/anie.202315284
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文

吡咯并亚氨基醌（pyrroloiminoquinone）生物碱是一类结构多样的高度氧化分子，具有一系列生物活性。其中，最为复杂和生物活性最强的是Discorhabdins（如1–5，Figure 1A），包含50多个成员。2016年，在对170298种粗天然产物提取物中进行的筛选发现，某些Discorhabdins是缺氧诱导因子1（HIF-1，一种有助于肿瘤发展的异动力转录因子）的抑制剂。虽然HIF抑制是一种有吸引力的抗癌策略，但迄今为止很少有治疗方法进入市场。进一步的研究表明，鉴于某些C2-氮桥联的Discorhabdins（如1）在体外的效力、体内的效力和稳定性方面的优势，它们特别适合作为HIF-1抑制剂。然而，对于此类氮桥联的Discorhabdins的合成极具挑战。近些年来，非桥联的Discorhabdins的合成受到了广泛的关注。目前，化学家们已经报道了非手性Discorhabdin C（2）和外消旋Discorhabdin E（3）的几种形式合成和全合成，对于吡咯并亚氨基醌的合成主要集中在制备makaluvamines及其相关化合物中的三环骨架或形成螺二烯酮。2003年，Kita课题组报道了首例Discorhabdin A（4）的不对称全合成。最初，在碳-氮桥联的Discorhabdin的研究中，Heathcock课题组首次利用分子内取代反应实现了氮桥联环骨架的构建。2021年，Tokuyama课题组描述了一种利用分子内Heck反应制备1中桥联骨架的优雅策略。然而，这两项研究都产生了外消旋化合物。2023年，Tokuyama课题组完成了一个碳-氮桥联的Discorhabdin的合成，其形式为(–)-Discorhabdin H（5）。此外，对于Discorhabdin V（1）首次于2004年分离出来，作为氮桥联的Dscorhabdins及其衍生物的一个成员，但对于其相对与绝对立体化学仍有待进一步的确认。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。
目前，Discorhabdin全合成都依赖于一种策略，其中使用氧化苯酚螺环化来形成螺二烯酮五环（6，Figure 1B）。由于使这种中间体去对称化或完成该反应的对映选择性版本具有挑战性，作者选择采用另一种方法（Figure 1C）。利用醛7通过还原N,O-缩醛环化制备1。砌块8可通过砌块9经分子内Heck反应制备。砌块9可由化合物10与11经N-烷基化、氧化氨基环化和溴化的串联反应制备。
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
砌块10的合成（Scheme 1A）。以醇12为底物，在TBSCl/咪唑条件下进行羟基的保护，并在 Pd(OH)2/C条件下进行氢化反应，可以85%的收率得到苯酚化合物13。化合物13在IBX（2-碘氧基苯甲酸）/DMF条件下进行区域选择性氧化，并在TsCl/Et3N/THF条件下进行胺的保护，可以两步70%的收率得到化合物14。化合物14在TBAF/AcOH/THF条件下进行脱保护，并在MsCl/Et3N/DCM条件下进行甲磺酰化反应，可以两步81%的收率得到化合物10。值得注意的是，对于来自醇化合物12的这五步串联过程，只需要一次柱色谱纯化（总收率48%），并且可以在克级规模上可靠地进行。此外，化合物10与15在Na2CO3/NMP/空气条件下进行胺化与氧化反应，可以86%的收率得到化合物17。
砌块11的合成（Scheme 1B）。以醇N-Boc-碘-L-丙氨酸甲酯18与乙烯基溴19为底物，在Pd(OAc)2/XPhos/ Zn条件下进行Negishi偶联反应，可以64%的收率得到化合物20。化合物20在DIBAL/DCM条件下进行还原反应，可以91%的收率得到醛化合物21。化合物21与烯丙基三甲基硅烷在SnCl4/DCM条件下进行烯丙基化反应，可以81%的收率得到化合物22，dr为5:1。化合物22在TBAF/THF条件下进行脱硅基化，并在乙酸酐/吡啶的条件下进行羟基的乙酰化反应，可以88%的收率得到化合物23。化合物23在Hoveyda-Grubbs II条件下进行闭环复分解反应，可以83%的收率得到化合物11。值得注意的是，上述过程共涉及六步反应，总收率为34%。
(+)-Discorhabdin V（1）的全合成（Scheme 1C）。化合物11与10在DCM/TFA、Na2CO3/NMP以及NBS条件下进行的氨基环化、氧化与溴化反应，可以58%的收率得到化合物9。通过对反应条件的优化后发现，化合物9在Pd(PPh3)4/PMP/NMP条件下进行分子内Heck反应，并在LiOH•H2O条件下进行全脱保护，在Boc2O/DMAP条件下进行N-Boc保护，可以两步36%的收率得到化合物24。化合物24在NMI/bipy/CuBr/TEMPO条件下进行伯醇的氧化反应，在NH4OAc/AcOH/MeOH条件下进行双重缩合和环化反应以及在NaCNBH3条件下进行还原反应，可以58%的收率得到化合物26。化合物26在(COCl)2/DMSO/ Et3N条件下进行氧化反应，并在pyr•HBr3/DCM以及CeCl3•7H2O/MeOH/NaBH4条件下进行溴化与还原反应，可以两步31%的收率得到化合物28。化合物28在DCM/TFA条件下进行Boc的脱保护，可以90%的收率得到(+)-Discorhabdin V（1）。
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者还对(+)-Discorhabdin V的相对立体化学进行了研究（Figure 2）。通过相对立体化学的研究表明，H3和α-H1之间有很强的NOE，这强烈地指向1中所示的C3处的立体化学。通过对1和epi-1的DP4计算分析表明，化合物1分离NMR数据匹配的概率为97.8%，更符合要求。通过绝对立体化学的研究表明，由于手性来源于L-丙氨酸衍生物，这确证了(+)-Discorhabdin V的绝对立体化学。
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

美国斯坦福大学Noah Z. Burns课题组与美国默克公司Eugene E. Kwan首次报道了一种碳-氮桥联(+)-Discorhabdin V的全合成，关键策略如下：（1）利用多步反应构建砌块10和11；（2）利用N-烷基化/氧化氨基环化/溴化的串联反应，实现了砌块10和11的拼接；（3）利用分子内Heck反应构建桥联双环骨架；（4）利用一锅氧化/N,O-缩醛环化/缩醛还原实现了天然产物内环的构建；（5）证实了Discorhabdin V的相对和绝对立体化学。作者相信，用于合成对映体纯的Discorhabdin V及其衍生物的简洁而汇聚式的方法将有助于进一步研究桥联Discorhabdins作为HIF抑制剂的潜力。

文献详情：

Brandon C. Derstine, Alina J. Cook, James D. Collings, Joseph Gair, Josep Saurí, Eugene E. Kwan,* Noah Z. Burns*. Total Synthesis of (+)-Discorhabdin V. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, https://doi.org/10.1002/anie.202315284

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