氟烷基醚是开发新药、农用化学品和材料中具有价值的结构骨架。其中，氯代和溴代二氟甲基芳醚（ArOCF₂X，X为Cl或Br）广泛存在于各类生物活性化合物中（Figure 1）。例如，2021年FDA批准的一种BCR-ABL1变构抑制剂Asciminib。同时，氯代和溴代二氟甲基芳醚也是制备各种含氟化合物的有用前体。通常，氯代二氟甲基芳醚是通过三氯甲基芳醚和芳基氯代硫代甲酸酯的亲核氟化反应（Scheme 1a）或二氟甲基芳醚的光氯化反应（Scheme 1b）制备的，但这些方法需使用预官能团化的底物，存在反应条件苛刻、化学选择性差等问题。溴代二氟甲基芳醚的合成主要依赖于CF₂Br₂与酚盐的溴代二氟甲化反应（Scheme 1c）。然而，CF₂Br₂是一种消耗臭氧层的物质（ODS），并且溴代二氟甲基芳醚的纯化难度大和收率低。2015年，Gouverneur课题组报道了一种通过芳氧基二氟乙酸的脱羧溴化制备溴代二氟甲基芳醚的方法，但存在反应步骤过长的弊端（Scheme 1d）。因此，开发一种通过苯酚直接合成氯代和溴代二氟甲基芳醚的高效方法非常重要和迫切。近日，上海有机所卿凤翎课题组首次报道了一种通过苯酚、二氟卡宾前体(CH₃)₃SiCF₂X和CuX（X = Cl或Br）的三组分氧化偶联反应，合成了一系列氯代和溴代二氟甲基芳醚衍生物（Scheme 1e）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

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首先，作者以4-羟基苯甲酸苯酯（phenyl 4-hydroxybenzoate）1a作为模型底物，进行了相关三组分偶联反应条件的筛选（Table 1）。当以TMSCF₂Cl（3.0 equiv）作为二氟卡宾源，Selectfluor（2.0 equiv）作为氧化剂，CuCl（5.0 equiv）作为铜盐，ⁿBu₄NCl（3.0 equiv）作为添加剂，在NMP/DCM（v/v : 1/4）溶剂中室温反应12 h，可以66%的收率得到氯代二氟甲基芳醚产物2a。同时，当以TMSCF₂Br（3.0 equiv）作为二氟卡宾源，Selectfluor（2.0 equiv）作为氧化剂，CuBr（5.0 equiv）作为铜盐，在NMP溶剂中室温反应12 h，可以71%的收率得到溴代二氟甲基芳醚产物3a。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，一系列不同电性取代的酚，均可顺利反应，获得相应的产物2a-2w和3a-3w，收率为32-84%。其次，杂芳基酚也与体系兼容，获得相应的产物2x-2ab和3x-3ab，收率为32-80%。此外，该策略还可用于复杂生物活性分子的后期衍生化，获得相应的产物2ac-2ah和3ac -3ah，收率为42-67%。值得注意的是，该反应具有出色的官能团兼容性，一系列活性的基团（炔基、烯基、羰基、卤素等）均与体系兼容。然而，硫代酚以低收率获得相应的氯和溴二氟甲基化产物，并且大多数底物没有转化。

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紧接着，作者对反应机理进行了进一步的研究（Scheme 2）。首先，TMSCF₂Br在NMP中缓慢分解，并且在1a、CuBr或Selectfluor存在下加速分解（Scheme 2a）。因此，这种氧化反应可以通过用酚盐、卤化物或BF₄阴离子活化TMSCF₂Br来引发。其次，当1,1-二苯乙烯（5）在上述标准条件下进行氧化溴代二氟甲基化反应时，可以90%的收率得到偕-二氟环丙烷6（Scheme 2b）。同时，当以Ph₃P⁺CF₂CO₂⁻（PDFA）作为二氟卡宾前体，在上述标准条件下进行氧化氯代二氟甲基化反应，可以5%的收率得到产物2a（Scheme 2c）。这些结果表明，该氧化反应通过二氟卡宾中间体进行。此外，将TMSCF₂Br与CuBr和Selectfluor混合反应后，可以6%的收率得到CF₂Br₂，并且在向该混合物中加入苯酚1a后，CF₂Br₂的量没有改变（Scheme 2d）。然而，苯酚1a与CF₂Br₂、CuBr和Selectfluor的反应没有产生3a（Scheme 2e）。这些结果表明，原位生成的CF₂Br₂不参与这种氧化溴代二氟甲基化反应。对照实验结果表明，铜盐对溴代二氟甲基芳基醚（3a）的形成至关重要（Scheme 2f）。当在氧化氯代二氟甲基化反应条件下使用CuI代替CuCl作为铜盐源时，仅形成碘代二氟甲基产物7a，并且没有检测到氯代二氟甲烷化产物2a（Scheme 2g）。这些结果，与CF₂Cl阴离子相比，CF₂I阴离子的稳定性较低，表明铜盐参与形成ArOCF₂-X键，而不是ArO-CF₂X键（X = Cl，Br，I）。反应在没有氧化剂的情况下没有进行（Scheme 2h）。相反， TMSCF₂Br、CuBr₂与苯酚1a反应，可以11%的收率得到产物3a（Scheme 2i）。这一结果表明，高价铜配合物具有双重作用，即参与ArOCF₂−X键形成以及合成活性铜（III）配合物的氧化剂。在Selectfluor存在下，(芳氧基二氟甲基)三甲基硅烷8与CuBr的反应，可以21%的收率得到产物3p（Scheme 2j），从而表明芳氧基三氟甲基阴离子可能是反应中间体。相反，将二氟甲基醚4h置于相同的反应条件下并没有获得溴化产物3h（Scheme 2k），从而排除了二氟甲基芳基醚作为反应中间体的可能性。

基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Scheme 2l）。首先，TMSCF₂X（X = Cl，Br）与亲核试剂（酚盐、卤化物或BF₄阴离子）经初始的脱硅基化以及α-消除反应，生成卤代二氟甲基阴离子，其可进一步转化为二氟卡宾和卤化物阴离子。然后，苯酚盐和二氟卡宾的反应生成芳氧基二氟甲基阴离子A。在Selectfluor的存在下，芳氧基二氟甲基阴离子A可与CuX（X = Cl，Br）进行氧化偶联反应，生成高价的ArOCF₂Cu^IIIX配合物B。最后，配合物B经还原消除后可获得所需的氯代或溴代二氟甲基芳醚。值得注意的是，通过铜介导的苯酚与卤代二氟甲基阴离子的氧化偶联的替代途径不太可能，可能是因为CuCF₂X（X = Cl，Br）配合物的稳定性低。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）