Securinega生物碱由100多个成员组成，由于其高度的结构多样性和强大的生物活性，引起了合成界的兴趣。对这一有趣的天然产物家族的结构考察表明，单体单元的氧化和低聚是两种主要的生物合成多样化模式。值得注意的是，在对这些次级代谢产物的持续分离中，化学家已经发现了高度复杂的成员，它们经历了氧化和二聚化（低聚）。2021年，叶文才等团队从Fluegga suffruticosa中分离出三种氧化的低聚securinega生物碱，即Suffranidines A-C（1−3）（Scheme 1A）。同时，这些天然产物在Neuro-2a细胞中具有显著的神经元分化活性。此外，在这些天然产物中，Suffranidine B（2）由于其复杂的十环结构而引起了人们的注意。特别是，六环核心和烯胺部分之间的连接提出了一个令人着迷的生物合成问题，即2,3-dehydroallosecurinine（6）的中间体，它是合成其它氧化securinega生物碱的关键前体。为了深入了解生物合成前体和可能的生物发生途径，并以立体控制的方式快速获得分子复杂性，作者对Suffranidine B（2）进行了仿生合成。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

首先，作者进行了相关的逆合成分析（Scheme 1B）。Suffranidine B（2）中的六环母核可通过双亚胺基离子中间体4的Mannich环化生成。双亚胺基离子中间体4可通过双烯胺5的双质子化生成。双烯胺5可通过2,3-dehydroallosecurinine（6）的串联亲核加成生成。然而，上述得策略还存在如下的挑战：（1）2,3-dehydroallosecurinine（6）中的烯胺单元具有弱亲核性；（2）高度亲电的双离子合成子7的设计具有难度；（3）不对称Mannich环化过程中立体控制具有难度。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作为针对高阶和高氧化态securinega生物碱的合成计划的一部分，作者通过对2,3-dehydroallosecurinine（6）进行1,6-共轭加成，研究了Fueggeacosine A （9）的仿生合成（Scheme 2A）。其中，2,3-dehydroallosecurinine（6）可由allosecurinine （8）通过区域选择性Polonovski反应制备。通过对反应条件的优化后发现，化合物6与8在微波照射或离子液体中反应，分别仅获得14%和15%的Fueggeacosine A （9）。这一结果证明了2,3-dehydroallosecurinine（6）具有低亲核性。同时，作者还对2,3-dehydroallosecurinine（6）弱亲核性的原理进行了分析（Scheme 2B）。研究结果表明，弱N（孤对）→ π*重叠以及固有的低亲电密度，从而使其具有弱亲核性。因此，作者认为一个高度亲电的单元，如α-酮醛，将作为一个合理的亲电对应物（Scheme 2C）。令人高兴的是，丙酮酸（13）与2,3-dehydroallosecurinine（6）在室温下反应5分钟，即可获得1,2-加合物14，收率为81%。另一方面，当2,3-dehydroallosecurinine（6）与丙醛（15）反应时，即使在延长反应时间后也没有观察到产物的形成。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述α-酮醛可作为合适亲电试剂用于C-C键构建的研究，作者开始对乙烯基酮醛20进行了合成（Scheme 3A）。以曲酸衍生的烯醇三氟甲磺酸酯17经钯催化还原去三氟甲基化反应（detriflation），可以77%的收率得到18。化合物18通过B(C₆F₅)₃催化的氢硅化反应，可以72%的收率得到烯酮19。化合物19通过TBS脱保护与氧化反应，可以两步76%的收率得到关键的α-酮醛中间体20。令人兴奋的是，在酸性氧化铝存在下，2,3-dehydroallosecurinine（6）和α-酮醛中间体20可顺利进行异三聚反应，可以62%的收率得到双烯胺中间体5。中间体5在酸性条件下经去对称Mannich环化反应，可以44%的收率得到Suffranidine B（2）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，在对异三聚反应的条件优化后发现，在酸性氧化铝催化下，可获得62%的收率得到双烯胺中间体5（Scheme 4A）。同时，该过程也形成了副产物21。并且，中间体5在Yb(OTf)₃/DCE条件下反应，可生成30%收率的副产物21以及2,3-dehydroallosecurinine（6）（Scheme 4B）。基于上述的结果，作者提出了一种形成化合物5与21的合适的机理（Scheme 4C）。首先，2,3-dehydroallosecurinine（6）与醛20通过快速的1,2-加成反应，生成1,2-加合物22。随后，通过酸活化1,2-加合物22中的羟基，生成亚胺基离子中间体23。中间体23与2,3-dehydroallosecurinine（6）经1,4-共轭加成反应，生成异三聚亚胺离子中间体24。最后，中间体24经去质子化后，获得所需的双烯胺化合物5。另一方面，副产物21将通过(Z)-23经Nazarov-型4π电环化或Mannich环化形成。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者还对去对称环化反应的条件进行了筛选，优化结果表明，在H₂SO₄催化下，可以44%的收率得到Suffranidine B（2）。同时，在反应过程中也形成了2%收率的epi-Suffranidine B（25）（Scheme 5A）。随后，作者对epi-Suffranidine B（25）至 Suffranidine B（2）的差向异构化反应机理进行了研究（Scheme 5B）。epi-Suffranidine B（25）在1 M D₂SO₄与D₂O中，可获得在C3、C1′′与 C5′′-位氘化的Suffranidine B（2）。当C5′′碳上的质子被氘完全取代时，C3和C1′′位点分别表现出77%和76%的氘化。C1′′处的氘掺入可以通过涉及二烯醇中间体28的酸介导的互变异构化途径（Path A in Scheme 5C）来合理解释。另一方面，C3位的氘掺入可以通过涉及双亚胺离子中间体4的retro-Mannich/Mannich反应的途径来解释（Path B in Scheme 5C）。值得注意的是，当Suffranidine B受到相同的氘化条件时，在C3（29%）、C1′′（51%）和C5′′（100%）处观察到氘的掺入。这些观察结果表明，上述两种途径同时有助于C1′′碳的差向异构化。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）