据统计，接近三分之一的天然产物和药用活性分子中均含有内酯骨架。特别是，与氧原子相邻的原子为三级中心的γ-丁内酯骨架在天然产物中非常常见（Scheme 1A），其可以作为生物活性靶点的合成中间体。通常来讲，这些γ-叔芳基化γ-丁内酯衍生物是由不饱和羧酸通过亲电内酯化或氢内酯化合成的。因此，开发利用简单易得的起始原料来合成芳基化γ-丁内酯的新催化方法是目前药物化学的研究热点。而利用过渡金属催化的双γ-C(sp³)-H官能团化策略是快速构建γ-丁内酯的理想选择。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

由于脂肪酸广泛存在于生物活性分子和有机分子中，因此其在钯催化下的C(sp³)-H官能团化备受化学家们的关注。到目前为止，化学家们已经开发了一系列催化体系，来实现末端β-或γ-甲基C(sp³)-H键的官能团化，从而实现一系列转化。尽管目前已经取得了一定的进展，但在甲基C-H键存在的情况下选择性的实现亚甲基C-H键活化仍具有一定的挑战性，这主要是由于甲基C-H键在钯催化的C-H活化反应具有更高的反应活性。

2022年，余金权课题组发展了钯催化，吡啶-吡啶酮配体促进的γ-亚甲基C-H内酯化反应（Science, 2022, 376, 1481-1487）。随后，其证明使用新开发的奎宁-吡啶酮配体可以在钯催化下实现环羧酸的跨环C(sp³)-H芳基化反应（Nature, 2023, 618, 519-525）。然而，反应中γ-内酯化过程仅限于二酸，而γ-C(sp³)-H芳基化仅适用于环状底物（Scheme 1B）。因此，开发有效的催化体系和反应策略来实现线性脂肪酸的γ-亚甲基C(sp³)-H键官能团化仍然具有一定的挑战。最近，美国斯克里普斯研究所余金权课题组发展了在L,X-型羧基-吡啶酮配体促进下，实现了Pd(II)-催化脂肪酸的串联γ-芳基化和γ-内酯化反应（Scheme 1C）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以2,2-二甲基戊酸1a作为模板底物，4-碘联苯作为偶联配偶体，对此反应进行了探索。通过一系列条件筛选，作者发现配体对实现此过程至关重要。且在不存在额外配体的条件下，仅可以观察到β-甲基C(sp³)-H芳基化产物。随后，作者对一系列配体进行筛选，发现当在1a (0.1 mmol), 4-碘联苯(2.5 equiv.), Pd(OAc)₂ (10 mol %), 羧基-吡啶酮配体L14 (15 mol%), K₂HPO₄ (2.0 equiv.), Ag₃PO₄ (1.0 equiv.), 在HFIP (1.0 mL)中80 °C，空气氛围下反应36小时可以以83%的分离产率得到γ-芳基化γ-内酯产物3（Table 1）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到了最优反应条件后，作者首先对不同取代线性羧酸的兼容性进行了考察（Table 2）。实验结果表明此转化对于一系列不同链长（5,6,7-20）的脂肪酸均具有良好的兼容性，以52-83%的产率得到相应的产物3a-3k。此外，氯取代的脂肪链底物，支链底物、γ-芳环取代、以及α-位不同取代的底物均可顺利实现转化，以25-80%的产率得到相应的产物3l-3w。值得注意的是，市售药物Gemfibrozil (1u)也可兼容，以25%的产率得到产物3u。遗憾的是，含有一级γ-C-H键的2,2-二甲基丁酸不能实现转化，且作者仅观察到了未反应的起始原料1x。由此表明作者所发展的反应体系对γ-亚甲基C-H键活化具有很高的选择性。此外，对于α-位不同取代的底物连有两个不同取代基的底物1y和1z，可以分别以75%和73%的产率得到相应的产物3y（d.r. = 1.5:1）和3z（d.r. = 1.3:1）。而α-位单取代底物以及α-位没有取代的底物，可能是由于缺乏Thorpe-Ingold效应，产率相对较低（3aa, 15%; 3ab, 9%）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者对芳基碘偶联配偶体的兼容性进行了探索（Table 3）。实验结果表明一系列不同取代的芳基碘化物均可兼容，以42-85%的产率得到产物4a-4z, 4aa, 4ab。芳基碘化物的3-和4-位上含有各种脂肪族取代基的底物均提供了优异的选择性和良好的γ-芳基化γ-内酯产物产率。包含氟、氯和溴取代基的卤素取代的芳基碘显示出良好的相容性，后者特别适用于随后通过交叉偶联反应进行的多样化。

接下来，为了证明此转化的实用性，作者进行了大规模实验和产物的合成转化（Scheme 2）。当作者使用1a与4-碘联苯在1.0 mmol规模下反应时，仍可以以80%的产率得到产物3a。且产物3a在LAH的还原下可以以76%的产率得到天然产物和药物分子中常见的四氢呋喃骨架产物5a。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了深入理解反应机理，作者进行了控制实验，并得出如下结论（Scheme 3）：1）在不存在芳基碘时反应不发生，证明芳基碘在反应中起到重要的作用；2）6a和6b不是此反应的中间体，而6c和6d可能是此反应的中间体；3）反应中不可能经历γ,δ-脱氢路径；4）过量烯烃的存在会抑制催化剂的催化活性。最后，作者通过H/D交换实验得出反应中经历了可逆的β-甲基C-H活化过程（Scheme 4）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

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