八角属倍半萜是一类具有多种生物活性，结构各异且高度氧化的天然产物并具有良好的神经学相关的生物活性，该类天然产物在过去二十多年里已经发现超过一百种不同类型的倍半萜。这些天然产物根据碳环骨架类型通常被分为seco-prezizaane、allo-cedrane、anislactone、illicinolide等不同类型(图1)。

图1：A:八角属类天然产物的代表分子 B：八角属类分子的骨架及分类（图源：JACS）

厦门大学张延东课题组长期致力于生理活性复杂天然产物的全合成研究及药物化学研究，发展了一系列基于碳氢官能化和构想设计的合成新策略，实现了一系列多环复杂分子的全合成（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 8938–8944；J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 3256–3263；J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 15585–15594；CCS Chem. 2022, 4, 987–995；Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 8187–8190；Org. Lett. 2021, 23, 6972–6976；Chem. Commun. 2019, 55, 4250–4253.）。该课题组希望通过多种碳氢键活化及后期的骨架重组策略实现八角属类天然产物进行不对称全合成，以丰富该类家族天然产物氧化态构筑及不同骨架分子的构筑。因此作者设计了以关键中间体羧酸10通过环系重组策略实现关键中间体7，8，9的合成路线。具体的逆合成分析如图2所示：

图2：骨架重组策略及逆合成分析（图源：JACS）

而具体路线如图3所示，该课题组在通过使用组内发展的由手性原料胡薄荷酮经过一步反应转化得到的酯14出发，通过烷基化、构象控制的不对称环氧化、及碳正离子环化反应快速构建出关键的中间体12。随后立体专一性对C7位羰基还原后进行后续1,5-HAT反应，构建出带有四氢呋喃环中间体11，并在后续经过简单高效的几步转化构建出了关键环系重组前体羧酸化合物10。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

图3：中间体10的合成路线（图源：JACS）

中间体10向不同核心骨架的转化，是本文的亮点之一。作者通过对中间10在不同Lewis酸及不同溶剂条件下的条件筛选，最终发现在不同条件下对四氢呋喃环进行开环，可以得到不同氧化态的中间体。不同于前人使用的BF3·Et2O和Ac2O的分子间开环模式，作者设计了一种以混合酸酐10a为开环前体的方法，通过对不同Lewis酸及溶剂的调控，作者发现在BF3·Et2O作为Lewis酸，加入9当量乙酸酐后以二氯甲烷作为溶剂可以以90%的收率得到化合物7；在Bi(OTf)3作为Lewis酸，以乙酸和乙酸酐1:1的比例可以以50%产率得到化合物8，同时以47%产率得到化合物7；在TMSOTf作为Lewis酸，以乙酸酐作为反应溶剂，并加入BINAP时，可以以61%产率得到化合物9。（图4）

图4：羧酸中间体向不同骨架转化条件筛选（图源：JACS）

作者也提出了可能的反应机理及途径（图5），实验结果表明羧酸10首先与Ac2O形可被分离的混酸酐中间体10a，其存在三种转化途径：1）脱除乙酸基后得到酰基正离子10b，随后酰基正离子活化四氢呋喃环得到氧鎓中间体10c，再发生消除得到7（pathway A）；2）氧鎓中间体10c被乙酸根进攻得到8（pathway B）；3）中间体10a先发生分子间开环反应得到中间体10d，再发生双键与酰基正离子的分子内ene反应得到9（pathway C）。对反应混合物的31P谱表征表明了在反应中加入BINAP可以影响到TMSOTf和Ac2O的相互作用，因此作者推测BINAP可能通过进攻远端的酸酐来抑制分子内开环反应从而促进9的生成。

图5：环系重组的机理推测（图源：JACS）

随后作者开始以三种关键中间体出发，进行发散式全合成研究。作者首先从中间体7出发，经过双羟化反应同时引入4个OH得到化合物20，再通过Swern氧化反应可以以总计11步合成3-Oxopseudoanisatin (1)，其各个手性中心立体化学经过单晶衍射实验进行了确认（图6）。

图6：3-Oxopseudoanisatin的合成（图源：JACS）

然后作者从关键中间体8出发，先在甲醇钠的条件下打开七元环内酯后再进行C10位OH的引入。值得一提的是，Davis氧化反应可以立体专一的引入C10氧化态，该反应较好的选择性可能与开环后的烯醇中间体的构象有关。而直接使用七元环内酯8进行Davis氧化则几乎无法得到目标产物。而随后使用PCC进行氧化可以选择性氧化C7位二级醇，随后经过Mukaiyama水合反应可以得到天然产物11-O-debenzoyltashironin (2)和3,6-dideoxy-10-hydroxypseudoanisatin (23)。基于对八角属倍半萜生源合成途径的分析，作者认为八角属倍半萜中allo-cedrane家族和anislactone家族天然产物之间可能存在基于氧化重排的转化途径，具体来说，11-O-debenzoyltashironin (2)可以先发生C10-C11碳碳键的氧化断裂得到醛24a，随后C4羟基进攻C7酮羰基形成半缩酮24b，最后发生retro-Dieckmann重排反应断开C6-C7碳碳键并形成C6-C10碳碳键从而得到anislactone家族天然产物的骨架。经过条件的筛选后作者发现，先使用PCC氧化11-O-debenzoyltashironin (2)（X-ray结构确证），再使用proton sponge进行retro-Dieckmann重排反应可以分别以55%和36%产率得到一组C10差向异构体25和26，反应中的中间体24b也在实验中被分离和表征。重排反应的产物25是该课题组先前发展的anisilactone家族天然产物全合成路线中的关键中间体，因此实现了对五个anislactone家族天然产物的形式不对称全合成。

图7：11-O-debenzoyltashironi的合成以及五个anislactone家族天然产物的形式全合成（图源：JACS）

而随后作者从中间体9出发，经过Baeyer−Villiger氧化反应对烯丙位氧化进而得到六元环内酯31，其进行Davis氧化可以在C10引入羟基得到C10手性中心立体化学与天然产物相反的二醇32，幸运的是，作者发现在氧化反应结束后将反应体系升至室温可以发生C10手性中心的差向异构化反应得到热力学更为稳定的产物33。而在相似结构的构型翻转上，Maimone及其他课题组则使用了更为复杂的钌催化脱氢-加氢反应或使用活化羟基再进行SN2反应的方式来进行翻转。在得到中间体33后，使用KMnO4进行双羟化反应可以选择性氧化端烯得到天然产物3,4-dehydro-12-hydroxyfloridanolide (34)，使用TEMPO和NaClO对34进行氧化可以选择性氧化位阻更小的C12羟基并得到天然产物3,4-dehydroneomajucin (35)。在得到天然产物35后作者使用了该组之前在光诱导去饱和化反应的五个Anisilactone 家族天然产物多样性全合成中发展的方法（J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 3256.），引入C1-C2双键得到天然产物1,2,3,4-tetradehydroneomajucin (6)。而中间体33使用NBSH/NEt3或者Mn(dpm)3，PhSiH3和O2对二烯33中位阻更小的C6-C12双键分别进行氢化和水和可以分别得到dunnianolide A aglycon (36)和3,4-dehydro-floridanolide(4)，将Mn(dpm)3替换为Co(acac)2后将得到C3-C4及C6-C12均被水合并发生原酸酯化的产物henrylactone C (5)。

图8：六个seco-prezizaane家族天然产物的合成（图源：JACS）

总结

综上所述，张延东教授课题组由胡薄荷酮出发，通过碳正离子环化反应和1,5-HAT反应，快速构建了八角属倍半萜的15碳基本骨架，随后利用Lewis酸促进的环系重组策略和氧化态调整合成了属于seco-prezizaane和allo-cedrane家族的九个天然产物的无保护基的不对称全合成，并利用PCC作为氧化剂而引发的骨架重排反应，实现了从allo-cedrane家族到anislactone家族的转化，为该类分子的生源合成途径奠定了基础，同时也实现了五个anislactone家族天然产物的形式不对称全合成。

该工作是在张延东教授指导下完成，实验部分主要由博士生付鹏飞，刘涛和博士后沈洋共同完成（共同第一作者）。研究工作获得了国家自然科学基金（Nos. 22071205, 21772164）的支持。

文献详情：

Pengfei Fu, Tao Liu, Yang Shen, Xin Lei, Tianjie Xiao, Peng Chen, Dongsheng Qiu, Zhen Wang, and Yandong Zhang*. Divergent Total Syntheses of Illicium Sesquiterpenes through Late-Stage Skeletal Reorganization. J. Am. Chem. Soc.2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c06442