近日，西湖大学王兆彬团队在《美国化学会志》发表了题为“Ti-Catalyzed Modular Ketone Synthesis from Carboxylic Derivatives and gem-Dihaloalkanes”的研究论文。他们发展了一种新型钛催化反应体系，实现从羧酸及其衍生物与偕二卤代烷烃到酮类产物的模块化制备。该方法使用商品化的Cp₂TiCl₂（二氯二茂钛）为催化剂，镁粉或锌粉为还原剂，三甲基氯硅烷为解离试剂。机理实验推测反应体系生成的钛卡宾物种或偕二金属物种是反应的活性中间体。该反应具有温和的反应条件、广泛的底物范围以及良好的官能团兼容性，为该反应的后续应用打下了坚实的基础。

西湖大学理学院王兆彬研究员为该工作的通讯作者，团队成员倪嘉斌博士和博士研究生夏小文为文章共同第一作者，西湖大学分子科学公共实验平台顾丹玉参与了部分工作。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c04009

酮类化合物普遍存在于一些天然产物和生物活性分子中，并且可以作为合成砌块进行进一步转化。因此如何实现酮类化合物的高效制备，得到了有机化学家们广泛的关注。传统的制备方法，如Weinreb酮合成法等，通常需要使用高活性的金属试剂作为反应组分，因此限制其官能团兼容性。此外，近年来通过过渡金属催化的还原偶联反应来制备酮类化合物的方法取得了巨大的突破。通常在钯或镍催化条件下，利用羧酸衍生物如酰氯、酸酐、酯或酰胺作为反应底物，通过还原偶联反应实现酮类化合物的高效合成。但这类方法主要依赖于活化的羧酸衍生物的转化，而关于非活化羧酸、酯以及酰胺到酮类化合物的通用且模块化的合成方法目前尚未报道。羧酸具有广泛的商品化来源，因此实现羧酸到酮类化合物的高效转化，其合成效率将得到极大的提高（图一）。

图一. 从羧酸衍生物到酮类化合物的代表性合成方法（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

钛是地球第二大量丰过渡金属。钛催化剂具有多种价态（+2，+3，+4）和高亲氧性，在精细化学品合成中作为高效催化剂受到有机化学家们越来越多的关注。早期研究利用钛金属试剂，能够实现酯或酰胺的烯基化反应，得到烯醇或烯胺类化合物。但这类反应的局限在于需要使用当量的钛金属试剂，并且这类反应无法实现非活化羧酸的烯基化反应。

西湖大学王兆彬团队自建组开始一直在低价钛催化的羰基化合物高值转化方向开展研究工作。前期该团队已实现钛催化羧酸衍生物和末端烯烃的非对映选择性环丙烷化反应（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 7889–7900）。最近，该团队利用新型钛催化反应体系，以羧酸及其衍生物和偕二卤代烷烃作为底物，通过串联烯基化反应/亲电官能团化转化，实现了酮类化合物的模块化合成。该研究首次实现了钛催化非活化羧酸的烯基化反应，反应具有广泛的官能团兼容性，并且适用于生物活性分子的后期修饰。此外，a-位含有多种官能团取代的酮类化合物以及手性酮类化合物，也能够通过此方法制备。

随后，我们对羧酸及其衍生物和偕二氯代烷烃的底物范围进行了考察。结果发现：该反应对非活化的羧酸、酯和酰胺均表现出良好的活性和选择性，并且适用于多种偕二卤代烷烃的相应转化，能以中等到良好的收率获得一系列含有多种官能团取代的双烷基或芳基烷基酮类化合物。该反应对多种取代基（烷基氟，呋喃，四氢吡喃、噻吩，吲哚，内烯烃，羟基等）具有良好的兼容性。对于手性羧酸如(S)-布洛芬、(R)-2-四氢呋喃甲酸等具有较好的反应结果，能以中等的收率和优异的手性保持得到相应的目标产物。此外，该转化同样适用于一些天然产物及药物分子衍生物（甲氰菊酸、石胆酸、(+)-薄荷氧基乙酸、吉非罗齐、硬脂酸等）的后期修饰（图二）。

图二. 部分底物展示

考虑到镁粉作为还原剂可能对一些敏感基团无法兼容，我们进一步开发了利用锌粉作为还原剂，偕二溴代烷烃作为偶联组分的兼容性更好的酮类化合物合成方法。随后，通过对反应底物范围进行考察，发现该反应对酯和酰胺均表现出良好的活性和选择性，并且适用于多种偕二溴代烷烃的相应转化，能以中等到良好的收率获得一系列含有多种官能团取代的双烷基或芳基烷基酮类化合物。该反应对多种取代基（氟，呋喃，四氢吡喃、噻吩，吲哚，烯烃等）具有良好的兼容性。此外，该转化同样适用于一些天然产物及药物分子衍生物（油酸、花生四烯酸、吲哚美辛、丙磺舒、阿达帕林、2,4-D、 敌草胺、D-葡萄糖酸内酯、香紫苏内酯等）的后期修饰（图三）。

图三. 部分底物展示

通过一系列机理研究，如控制实验，EPR实验和核磁实验等，并结合已有文献报道，作者提出了以下可能的催化循环（图四）。

图四. 反应机理循环（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

综上所述，该项研究工作实现了钛催化从羧酸及其衍生物和偕二卤代烷烃到酮类化合物的模块化合成，为多种不同取代基的酮类化合物合成提供了一种简单实用的方法。并且该方法首次实现了羧酸直接转化得到酮类化合物，具有广泛的底物范围。

该研究工作得到了国家自然科学基金、浙江省领军型创新团队引进计划和西湖大学的资助。

王兆彬博士简介

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1. 博士后招聘：有机化学研究背景的博士毕业生，提供优厚个人待遇和补助（享受杭州市博后各种补贴，可自行查询或咨询）。 

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3. 科研助理：化学专业硕士毕业，精通有机合成化学或有药物化学研究背景。

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