（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

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目前，化学家们已探索了多种合成对映体富集的3-取代哌啶的方法。然而，哌啶环的逐步构建经历了漫长的合成，并且需要化学计量手性砌块或拆分来控制绝对立体化学。同时，3-哌啶合成的直接方法依赖于吡啶的对映选择性还原或官能团化反应。虽然吡啶的去芳构化本身是一个高能的过程，但一种广泛使用的规避策略是吡啶鎓的还原或官能团化反应。此外，吡啶鎓的固有反应性允许在2-、4-或6-位进行亲核加成，生成2-或4-取代哌啶衍生物（Scheme 1A）。然而，使用这种方法获得3-取代哌啶是不可行的。铑催化芳基硼酸与外消旋哌啶基烯丙基氯化物的不对称Suzuki-Miyaura型偶联反应是合成取代四氢哌啶的方法，在进一步还原后，哌啶具有高度的对映选择性，但该反应需对底物进行多步合成。近日，英国牛津大学Stephen P. Fletcher课题组报道了一种Rh-催化二氢吡啶的不对称碳金属化反应，合成了一系列对映体富集的3-取代四氢吡啶。同时，通过对四氢吡啶产物的进一步的还原，可合成一系列对映体富集的3-哌啶衍生物（Scheme 1B）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

通过对多种二氢吡啶的合成后发现，苯基氨基甲酸酯保护的二氢吡啶（1a）被分离为白色固体，并且可通过重结晶获得高纯度的起始原料，收率为72%（Scheme 2）。

首先，作者以苯基氨基甲酸酯保护的二氢吡啶1a与苯硼酸2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以[Rh(cod)(OH)]₂（3 mol %）作为催化剂，(S)-Segphos（7 mol %）作为配体，Aq. CsOH（2.0 equiv）作为碱，在THP：toluene：H₂O（1:1:1）混合溶剂中70 ^oC反应20 h，可以81%的分离收率得到产物3a，ee为96%。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对芳基硼酸的底物范围进行了扩展（Scheme 3）。首先，芳基硼酸的4-和3-位含有一系列不同电性的取代基时，均可顺利反应，获得相应的产物3b-3x，收率为37-80%，ee为83-99%。其次，芳基硼酸的2-位含有卤素取代时，反应效率较差，仅获得25%收率的产物3y，ee为99%。此外，萘基硼酸、二取代芳基硼酸、杂芳基硼酸以及烯基硼酸，也是合适的底物，获得相应的产物3z-3al，收率为35-81%，ee为86-99%。

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紧接着，作者对二氢吡啶和二氢喹啉的底物范围进行了扩展（Scheme 4）。首先，当二氢吡啶底物中R为-4-OMe-Ph、-OMe、-OⁱPr和-OBn时，均可与苯硼酸顺利反应，获得相应的产物3am-3ap，收率为68-86%，ee为97-99%。虽然2-甲基二氢吡啶衍生物，能够获得相应的产物3aq（收率为57%，91%ee），但4-甲基二氢吡啶衍生物未能进行相应的反应（如3ar）。其次，一系列不同取代的二氢喹啉衍生物，也能够顺利进行反应，获得相应的产物3as-3av，收率为80-85%，ee为85-90%。然而，该反应也未能获得产物3aw。

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 5）。首先，1a的克级规模实验，同样能够以81%收率和96%ee得到产物3a。其次，3a在NBS/MeOH/DCM条件下进行溴化反应，可以86%的收率得到化合物4，dr为4:1。3a通过简单的加氢/脱保护后，可以两步76%的总收率得到化合物5（Scheme 5A）。其次，3r通过简单的加氢/脱保护后，可以两步72%的总收率得到化合物6，其是合成(-)-丙克拉莫的前体（Scheme 5B）。此外，3k通过简单的加氢/脱保护后，可以两步68%的总收率得到化合物7，其是合成尼拉帕尼的前体（Scheme 5C）。

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为了进一步了解反应的机理，作者进行了氘标记实验（Scheme 6A）。研究表明，二氢吡啶没未发生1,4-Rh迁移，二氢喹啉发生了1,4-Rh迁移。基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Scheme 6B）。首先，L1与Rh(cod)(OH)]₂配位，生成配合物I。配合物I与芳基硼酸进行转金属化，生成配合物II。1a或1h通过碳金属化后生成配合物III。作者认为，二氢吡啶衍生的配合物III在水存在下经历了区域选择性原位去金属化，生成目标产物3a并再生配合物I以完成催化循环（Type 1）。然而，衍生自二氢喹啉的配合物III则发生了1,4-Rh迁移，可能通过中间体IV生成中间体V。最后，在水存在下，中间体V通过原位去金属化，生成目标产物3as并再生配合物I以完成催化循环（Type II）。

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英国牛津大学Stephen P. Fletcher课题组报道了一种新型的合成对映体富集哌啶衍生物的策略，涉及高度区域和对映选择性的Rh-催化二氢吡啶的碳金属化合成3-取代的四氢吡啶的过程。该方法具有广泛的官能团耐受性，可以在克级规模上进行，并且是合成对映体富集哌啶的有价值的前体。通过对丙克拉莫与尼拉帕尼的形式合成，进一步证明了反应的实用性。此外，四氢吡啶产物含有有用的官能团，这使得它们可作为复杂合成靶标的前体，如高度官能团化的三取代哌啶衍生物4。