与含有单一类型手性的分子相比，同时含有轴手性和中心手性的化合物也存在于许多生物活性分子中。其中最重要的类型之一是具有相邻手性中心的手性联烯类化合物，这包括了具有相邻季碳手性中心的手性四取代联烯。这一类型的分子尽管十分重要，但是却没有得到广泛的关注。截至目前，已经有多种催化方法被用于合成具有相邻手性中心的手性联烯，然而鉴于单一的手性四取代联烯或者季碳手性中心的构建本身具有挑战性，含有相邻季碳手性中心的手性四取代联烯的不对称构建因其拥挤的空间结构和复杂的手性种类而更加具有挑战性，该类化合物的不对称合成方法也依然处于初期发展阶段(图1a)。

图1. 具有相邻季碳手性中心的手性四取代联烯的构建(图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.)

1-炔基酮亚胺是一类含有多个活性位点的重要合成子(α、β和γ)。对于该类底物γ位点的选择性加成反应能够得到联烯胺类化合物，这类化合物因其可观的抗逆转录病毒活性和合成应用而备受关注。近年来张万斌教授团队与麻生明院士团队合作，利用双手性金属协同催化体系开展了系列联烯化合物的不对称催化合成研究(Chin. J. Chem. 2021, 39, 1958-1964; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12622-12632; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218146)。近日，两课题组进一步合作开发了一个双铜催化体系，实现了首例过渡金属催化的1-炔基酮亚胺的不对称γ-加成反应，合成了具有相邻季碳中心的手性四取代α-氨基联烯酯类化合物(图1b)。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

在最优的反应条件下，该催化反应能够发生专一的γ-加成反应，兼容多种不同取代的1-炔基酮亚胺和α-取代氰基酯类底物，以优秀的收率和优异的对映和非对映选择性获得一系列具有相邻季碳中心的手性四取代α-氨基联烯酯(图2和图3)。

图2. 1-炔基酮亚胺底物的拓展

图3. 亲核试剂的底物拓展

随后，作者利用该方法成功实现了手性联烯产物的克级制备并获得了优秀的催化效果(图4. a)。重要的是，作者利用标准条件结合使用格氏试剂首次实现了具有相邻季碳手性中心的手性四取代联烯的立体发散性合成(图4. b)，这一结果得益于格氏试剂作为碱促进了联烯结构的消旋化。另外该催化方法可以用来在生物活性分子雌酚酮及δ-生育酚中引入季碳中心和四取代联烯结构 (图4. c)，三甲基硅炔基取代的产物经过在不同温度下脱除硅基可以保留联烯结构或者得到关环产物，二者都能够经过click反应得到进一步修饰 (图4. d)。

图4. 克级反应、产物的立体发散性合成和转化

为了更加深入地了解反应机理，作者设计了一些控制实验，并研究了反应的非线性效应和催化剂的动力学级数 (图5)。控制实验说明了1-炔基酮亚胺中的酯基和亲核试剂中的氰基与金属催化剂存在配位作用(图5, a和b)。非线性效应实验显示铜催化剂存在正向非线性效应(图5, c)，另外对于铜催化剂的动力学级数研究表明催化剂的反应级数为1.8级(图5, d)。这些结果表明这一催化体系可能涉及到双金属催化过程。

图5. 反应机理研究

最后，作者通过DFT计算研究了反应历程(图6)。计算表明反应经历双铜催化过程，即一分子铜催化剂与亚胺底物配位，另一分子铜催化剂与亲核试剂配位。DFT计算预测的产物ee值和dr值与实验值一致。对于过渡态TS2中分子间作用力的分析表明在(Sa,R)-TS2中存在大量的非共价键作用力，其中两个催化剂配体之间的作用力(a 和 w)稳定了该过渡态，而Cu-H之间的作用力(m)对于维持铜原子四配位至关重要，这些作用力使得过渡态(Sa,R)-TS2的能量远低于(Ra,S)-TS2 (图7)。

图6. DFT计算

图7. 分子间作用力分析

总结

在该工作中，张万斌教授团队与麻生明院士团队合作开发了一个双铜催化体系，首次实现了过渡金属催化的1-炔基铜亚胺的不对称γ-加成反应，合成了具有相邻季碳中心的手性四取代α-氨基联烯酯类化合物，并利用该催化体系与格氏试剂相结合首次实现了该类化合物的立体发散性合成。上述研究工作近期发表于Angew. Chem. Int. Ed.上，第一作者为上海交通大学博士后盛成博士和凌征博士，通讯作者为上海交通大学张万斌教授和上海有机所麻生明院士。

文献详情：

Cheng Sheng,+ Zheng Ling,+ Junzhe Xiao, Kai Yang, Fang Xie, Shengming Ma* and Wanbin Zhang*, Enantio- and Diastereoselective Synthesis of Chiral Tetrasubstituted α-Amino Allenoates Bearing a Vicinal All-Carbon Quaternary Stereocenter with Dual-Copper-Catalysis. Angew. Chem. Int. Ed.2023, https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202305680 .

课题组介绍：

张万斌教授课题组： https://wanbin.sjtu.edu.cn/

麻生明院士课题组： https://masm.fudan.edu.cn/