（图片来源：Science）

正文

对映选择性催化领域所追求的长期目标是发展高底物兼容性的催化体系来实现转化。即便如此，特异性导向的优化方式已经在该领域被广泛采用，从而导致许多催化体系仅对模板底物具有良好的兼容性，但往往在底物范围探索时展现出较差的兼容性（Fig. 1A）。

氨基氧自由基（aminoxyl radicals）是一类开壳分子，其在有机合成中有着广泛的应用。它们可以通过氧铵离子中间体（oxoammonium ions）实现一系列官能团（如醇、胺和烯烃）的氧化。与一系列已知的氨基氧自由基催化反应相比，其对映选择性转化较为罕见，这主要是由于缺乏可通过合成获得的可调节催化剂。Bobbitt课题组的基础性工作以及Iwabuchi课题组的近期研究工作为不对称醇氧化提供了重要的先例（Fig. 1B）。然而，这些催化剂需要较长的制备过程，并且缺乏通用的优化所需的模块化结构。因此，在底物范围探索过程中会出现除少数类似底物之外，其它底物的对映选择性降低的现象。最近，美国犹他大学Matthew S. Sigman课题组，耶鲁大学Scott J. Miller课题组以及康奈尔大学林松课题组联合发展了一种非传统催化剂优化策略，其通过使用一组底物而不是单一模板底物筛选，实现了meso-二醇的氧化去对称化。此方法的关键是对催化剂中肽序列进行合理调控，从而发展了一种通用的催化剂，并以二醇为底物，高对映选择性的实现了一系列内酯的合成，且催化周转数（turnover）高达100000（Fig. 1C）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

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作者将meso-二醇的氧化去对称化锁定为目标反应，其会经历两次氧化过程实现手性内酯L的合成（Fig. 2A）。手性内酯是在有机聚合物合成以及药物化学中具有重要应用价值的通用合成砌块。虽然目前化学家们已经发展出了手性内酯的合成方法，但发展出一种具有广泛底物结构、环尺寸普适性和取代基兼容性的通用合成方法仍具有重要的意义。特别是目前很少有文献报道通过简单易得的meso-二醇的氧化去对称化来高效实现手性内酯合成。

首先，作者使用传统的优化方法，使用1,4-二醇S1为底物，以TCCA（trichloroisocyanuric acid）作为氧化剂，碳酸氢钠作碱，对一系列肽催化剂进行了筛选。结果发现当使用P1为催化剂时，可以以75%的ee值得到手性内酯产物L1。然而，当使用其它不同电性和位阻的1,4-二醇为反应物时候仅得到eemed为16%（Fig. 2E, column P1）。此结果表明了在催化剂优化过程中，当专注于单一底物时，所优化出的高选择性催化剂会通常会具有一定的局限性。随后，作者通过对一系列不同1,4-二醇底物S1-S15进行筛选，得出S11为最优底物来进行进一步的条件筛选（Fig. 2B）（Fig. 2C）。接下来，作者对催化剂的结构进行了优化，并得出P7为最佳（eemed = 93%）（Fig. 2D）。此外，作者还对P7进行了单晶X-射线衍射分析和ROESY核磁共振分析，发现催化剂的氨基氧自由基和催化剂的活性氧铵中间体具有共同的二级结构特征。且P7的固态结构与P3b中观察到的310-螺旋结构不同，呈现出两个连续的β-旋转（Fig. 2F）。

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接下来，作者利用最优催化剂P7对此转化的底物范围进行了考察（Fig. 3A）。实验结果表明一系列不同取代的1,4-二醇和1,5-二醇底物均具有良好的兼容性，分别以29-99%的产率和37-98%的ee值得到相应的手性内酯产物L1-L26。值得注意的是，1,3-二醇底物也可以在此条件下实现转化，以良好的对映选择性实现单氧化的β-羟基醛产物H23（95%, 91% ee）和H24（56%, 70% ee）的合成。

为了证明此转化的实用性，作者利用S25作为起始原料，通过氧化以及转酯化串联，一锅法以54%的产率和88%的ee实现了HIV蛋白酶抑制剂T25的合成（Fig. 3B）。此外，作者利用商业可得的meso-酸酐A8，通过LAH还原得到二醇S8，并利用发展的氧化过程可以在2 mmol反应规模下以86%的产率和96%的ee实现H8（一种合成血栓素受体拮抗剂ifetroban的中间体）的合成。与传统的合成方法相比，具有更好的步骤经济性和合成效率。此外，作者证明了催化剂可以循环使用三次而产率和对映选择性均不受影响。值得注意的是，利用产物L26可以作为关键的中间体实现包括COVID药物Paxlovid的合成。由于此转化对烯烃等官能团具有一定的局限性，因此作者又发展了电化学方法，使用温和的DIAD作氧化剂，以70-82%的产率，44-99%的ee实现了产物L27-L29的合成（Fig. 3C）。

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最后，作者对此转化的反应机理进行了考察（Fig. 4）。首先，作者使用原位扩散有序光谱（DOSY）NMR实验和实时直接分析（DART）高分辨率质谱分析了基态催化剂的组成，分析结果表明催化剂与二醇底物之间形成了氧铵-烷氧络合物C。进一步的动力学同位素效应（KIE）实验表明该反应的决速步骤是基态加合物的Cope-消除过程，从而得到去对称化的醛中间体A。此外，二醇S9和单醇（环己基甲醇）的分子间竞争实验表明对映选择性较强的催化剂对二醇的选择性比单醇高26倍。此实验结果表明除了羟基与氧铵催化单元的共价结合以外，另外一个羟基还会与肽骨架上的官能团形成氢键。综上所述，由于二醇骨架与催化剂的多点结合，使得底物上的取代基为过渡态的不同反应选择性提供了对立的空间分布，这为反应观察到高对映选择性提供了基础。此立体诱导模型简单且高效，只需要两个反应所必需的醇羟基，并且在二醇的两个对映面之间存在相对较小的空间差异（ΔVbur% = 9.6）。反应的对映选择性对链长、骨架结构、官能团和其它结构因素均不敏感。此立体化学模型是此反应具有较高的底物普适性的主要原因。

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总结

Matthew S. Sigman，Scott J. Miller课题组和林松课题组联合发展了一种非传统催化剂优化策略，其通过使用一组底物而不是单一模板底物进行筛选，并对催化剂中肽序列进行合理调控，以良好的对映选择性高效实现了meso-二醇的氧化去对称化，高对映选择性的实现了一系列内酯的合成。由于二醇骨架与催化剂的多点结合，使得底物上的取代基为过渡态的不同反应选择性提供了对立的空间分布，这为反应观察到高对映选择性提供了基础。

文献详情：

Jonas Rein, Soren D. Rozema, Olivia C. Langner, Samson B. Zacate, Melissa A. Hardy, Juno C. Siu, Brandon Q. Mercado, Matthew S. Sigman,* Scott J. Miller,* Song Lin*. Generality-oriented optimization of enantioselective aminoxyl radical catalysis. Science, 2023 , 380, 706-712. https://doi.org/10.1126/science.adf6177