正文

α,β-乙炔基酮（炔酮）在化学合成中具有广泛的应用。目前，化学家们已开发了一系列合成此类化合物的方法，如乙炔基化合物的酰基取代反应、炔烃与酰氯的Sonogashira偶联反应等，汇聚式构建乙炔酮的单步方法通常利用羧基氧化水平的亲电试剂。最近，Krische课题组开发了一种新型的催化C-C偶联体系，其中醇同时作为羰基前亲电试剂和还原剂，可用于从π-不饱和前亲核试剂生成瞬态有机金属亲核试剂。然而，对于通过炔烃和醇（或醛）直接合成炔酮的催化方法，目前仍有待进一步的探索。近日，美国德克萨斯州立大学奥斯汀分校Michael J. Krische课题组首次报道了一种钌催化的（RuI(CO)3(η3-C3H5)与rac-BINAP的组合，可促进一级醇或醛的氧化炔基化反应，合成了一系列α,β-乙炔基酮（炔酮）衍生物。氘代实验表明，这些反应是通过一种新型的机理进行的，其中炔烃的加氢钌化形成了一种瞬态的乙烯基钌配合物，该配合物可促进末端炔烃的去质子化，生成活性的炔基钌亲核试剂。此外，与氧化酯化和氧化酰胺化反应类似，氧化炔基化反应代表了一类醇脱氢官能团化的例子（Figure 1）

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以1-戊炔1b与4-苄氧基-1-丁醇2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Scheme 1）。当以RuI(CO)3(η3-C3H5)（5 mol%）作为催化剂，rac-BINAP（5 mol%）作为配体，TFE（300 mol%）作为添加剂，在1,4-二氧六环溶剂中130 oC反应，可以87%的收率得到产物3b。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，当末端炔烃中的R1为各种烷基、芳基以及硅基时，均可与2a顺利反应，获得相应的产物3a-3j，收率为55-87%。其次，一系列烷基醇、苄基一级醇以及杂苄基一级醇，均可顺利进行反应，获得相应的产物3k-3y，收率为65-92%。

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同时，该策略还可用于阿托伐他汀（Atorvastatin）的后期衍生化，可以94%的收率得到化合物3z，进一步证明了反应的实用性（eq. 1）。

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紧接着，作者对醛的底物范围进行了扩展（Table 3）。研究表明，在标准反应条件下，醛脱氢-2a、2m、2n、2p、2q和2x，可与1j顺利进行反应，获得相应的产物3j、3m、3n、3p、3q和3x，收率为78-92%。值得注意的是，与使用醇作为底物相比，使用相应的醛作为底物可获得更高或相似收率的相应产物。醛底物进行反应时具有优异的收率，可能是由于炔酮oxa-Michael加成的减少。

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随后，作者对反应的实用性进行了研究。首先，2a在标准条件下进行反应，可以75%收率得到炔酮中间体3j。炔酮中间体3j与p-BrPhNHNH2在Cu(OAc)2/Et3N/DCM条件下进行环化，可以86%的收率得到吡唑衍生物4a（eq. 2）。其次，上述的炔酮中间体3j与HONH3Cl在NaOAc/2-PrOH条件下进行反应，可以92%的收率得到肟中间体。肟中间体在AuCl3/DCM条件下进行环化反应，可以68%收率得到异噁唑衍生物4b。由于N-杂环骨架经常作为亚结构出现在小分子临床候选药物中，因此从丰富且易处理的醇前体中构建N-杂环骨架，有助于药物的发现。

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为了深入了解钌催化氧化炔基化反应的机理，作者进行了两个氘标记实验（eq. 4 和eq. 5）。首先，2a与氘代-1n在标准条件下反应时，可获得氘代化合物5，其中在两个末端乙烯基位各含有40%的氘掺入（eq. 4）。同时，在回收的氘代-1n底物中，存在明显的氘损失，从而表明不完全的氘转移是在C-C偶联之前，通过介入钌醇盐使炔烃进行可逆的去质子化（eq. 6）。其次，使用1n与氘代-2a在标准条件下进行反应时，可获得氘代-5’，其中在乙烯基位含有79%的氘掺入（eq. 5）。氘的不完全转移归因于瞬态钌氢与外来的水（adventitious water）或反应物（醇2a或TFE）中的羟基氢进行的交换。

基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程。首先，钌醇盐I经醇脱氢后生成钌氢中间体II。中间体II可与炔烃进行加氢金属化生成乙烯基钌配合物III。配合物III可促进末端炔烃的去质子化，生成活性炔基钌亲核试剂IV。亲核试剂IV可与醛进行羰基加成，生成炔丙基钌醇盐V，其在TFE-催化的醇盐交换时，释放炔丙醇并再生一级钌醇盐I以关闭催化循环。此外，对于从醛氧化水平进行的反应，作者认为进入催化循环是通过前催化剂的π-烯丙基单元对炔烃进行去质子化而发生的。炔丙醇衍生物可能通过单独的、离散的催化循环形成炔酮，因为可以在较短的反应时间内分离出大量的炔丙醇衍生物，并且炔丙醇衍生物3s在标准条件下反应时可生成目标的炔酮产物3s（eq. 7）。值得注意的是，炔丙醇衍生物的氧化发生在没有牺牲炔烃的情况下，这表明它是一种“无受体脱氢”（acceptorless dehydrogenation）的过程。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

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总结

美国德克萨斯州立大学奥斯汀分校Michael J. Krische课题组首次报道了一种金属催化一级醇或醛的氧化炔基化反应，合成了一系列α,β-乙炔基酮（炔酮）衍生物。醇直接转化为炔酮是一种新型和基本的官能团相互转化。此外，已知的由醛或羧酸衍生的前亲电试剂合成炔酮的方法常需使用预活化试剂，而该方法可从市售的醇（或醛）和未修饰的末端炔烃直接转化为炔酮，更加简洁高效，进一步证明了反应的实用性。

文献详情：

Eliezer Ortiz, Madeline M. Evarts, Zachary H. Strong, Jonathan Z. Shezaf, Michael J. Krische*. Ruthenium-Catalyzed C-C Coupling of Terminal Alkynes with Primary Alcohols or Aldehydes: α,β-Acetylenic Ketones (Ynones) via Oxidative Alkynylation. Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , https://doi.org/10.1002/anie.202303345