导读

近日，英国利物浦大学（University of Liverpool）John F. Bower课题组发展了TFA促进的O-Ts脱保护，活化的N-Boc羟胺触发的基于烯烃胺基-官能团化反应的多环化反应。该过程包括分子内立体定向的氮杂-Prilezhaev烯烃氮杂环丙烷化，随后通过连接的亲核试剂来立体定向的实现C-N断裂。利用此方法可以实现分子内烯烃的反式1,2-双官能团化，包括双胺化、胺-氧化和氨-芳基化。该方法为多种药物化学相关的富含C(sp3)多杂环化合物的合成提供了新的思路。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章链接DOI：10.1002/anie.202301262。

正文

氮杂环骨架广泛存在于众多天然产物中，并且其是大多数小分子药物的关键结构单元。而通过烯烃的立体定向胺基-官能团化反应来实现复杂氮杂环骨架的合成具有很大的吸引力（Scheme 1A）。主要是由于目前已经有许多成熟的方法以较高的立体控制水平来获得取代烯烃。因此，如果利用此类前手性单元的分子内立体特异性胺基-官能团化反应能够实现，那么就可以以步骤经济性的方式可预测的实现具有特定三维结构的多杂环体系的合成。然而，目前很少有这样的合成方法能够满足：（a）能兼容全部取代模式的烯烃；（b）能适应完全的分子内反应；（c）在官能团化试剂方面具有高度的灵活性；（d）能在具有广泛官能团兼容性的条件下操作（Scheme 1B）。例如，金属催化的立体定向胺基-官能团化过程已经得到了广泛的发展，然而它们（a）通常不适用于多环化；（b）通常仅兼容一类胺基-官能团化过程（Eqn.1）和/或不能兼容多取代烯烃（Eqn.2）。虽然无金属参与的烯烃立体定向胺基-官能团化可以实现特定结构的构建，但通常具有一定的局限性。此类过程通常需要外加强氧化剂和/或氮原子上具有特定的官能团，或通过环加成过程进行，因此需要特定的底物结构才可发生反应。最近，英国利物浦大学John F. Bower课题组发展了TFA促进的，基于烯烃胺基-官能团化反应的多环化反应。该过程包括分子内立体定向氮杂-Prilezhaev烯烃氮杂环丙烷化，随后通过连接的亲核试剂来立体定向的实现C-N断裂，从而实现分子内烯烃的反式1,2-双官能团化（双胺化、胺-氧化和氨-芳基化），并构建了多种复杂氮杂环骨架（Scheme 1C）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者首先选用连有保护的醇亲核试剂的反式烯烃1a作为模板底物，当使用TFA（200 mol%），在TFE中，70 oC下反应可以以84%的产率，得到串联环化产物2a（单一的区域异构体和非对映异构体）（Scheme 2A）。此外，此体系对于其它的反式二取代烯烃均具有良好的兼容性，以39-90%的产率和良好的选择性实现环化产物2b-2m的合成。对于顺式的二取代烯烃，同样可以经历立体定向的胺基-官能团化过程，以58-70%的产率得到多环产物2n-2p（Scheme 2B）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

如果将亲核试剂连接在烯烃上则可以利用此方法实现复杂螺杂环的合成（Scheme 3）。作者选用1q（其苯基可以实现氮杂环丙烷中间体的C2位置活化）反应时，可以专一的进攻氮杂环丙烷中间体的C1，以99%的产率得到单一的非对映异构体2q。当使用变换几何构型的三取代烯烃1r时，可以以40%的产率得到另一非对映异构体2r。在此例子中，氮杂环丙烷中间体的空间位阻得到释放（vs 1q），因此可以实现氧亲核试剂竞争性的进攻远程的活化C2中心，以40%的产率得到区域异构体2r'。此外，保护的氮亲核试剂也可以参与此过程，以98%的产率实现2s的合成。对于1t和1u，磺酰胺的电性可以控制氮杂环丙烷开环的区域选择性：含有-NBocNs的1t可以以95%的产率，1:1的比例得到区域异构体2t和2t’；而含有-NBocMs的1u则仅得到单一的异构体2u（94%）。连有芳环的底物1v可以以67%的产率实现螺异吲哚啉2v的合成。当延长亲核试剂连接的原子个数后则可以获得更大的环2w-2y（52-73%）。此外，当使用芳环作为亲核试剂时，可以以93%的产率得到单一的区域异构体2z。值得注意的是，利用此方法还可以实现具有挑战性的螺吖庚因2aa（36%）的合成。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

刚性双环氮杂环丙烷中间体的性质表明，该方法将非常适合于包含endo-烯丙基立体中心的非对映选择性过程（Scheme 4）。对于1bb到2bb的转化，两个因素非常重要：（1）起始烯烃构象中的A(1,3)张力最小化；（2）烯丙基取代基应放置在更开放的凸面上则可以实现能量最低的氮杂环丙烷的过程，从而得到热力学稳定的氮杂环丙烷中间体（Scheme 4A）。在大多数情况下，这两个控制因素是相互增强的。确实，1bb发生环化可以以完全的非对映选择性实现单一区域异构体2bb的合成（71%）。此外，对于1cc-1ee，也可以通过此转化以中等至良好的产率和较高到完全的非对映控制实现产物2cc-2ee的合成。1ff可以经历双环化过程以65%的产率实现具有挑战性的七元环产物2ff的合成（Scheme 4B）。对于1hh的环化并没有观察到产物2hh’和2hh’’，却以18%的产率分离到C4差向异构体2hh（Scheme 4C）。事实上，对于1ii（亲核试剂连接到烯烃）的环化，是由乙基取代的endo-烯丙基立体中心所控制的，因此得到2ii，为单一的非对映体（51%）（Scheme 4D）。对于环烯烃1jj，环烯丙基立体中心在烯烃的顶面发生氮杂环丙烷化，从而以68%的产率得到复杂的三环体系2jj（单一的非对映体）（Scheme 4E）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

John F. Bower课题组发展了基于烯烃胺基-官能团化反应的多环化反应，高立体控制的实现了一系列复杂多杂环骨架的构建。该过程经历了分子内立体定向氮杂-Prilezhaev烯烃氮杂环丙烷化，然后通过连接的亲核试剂来立体定向的实现C-N断裂，从而实现分子内烯烃的反式1,2-双官能团化（双胺化、胺-氧化和氨-芳基化）。该反应操作简单，避免使用贵金属催化剂或有害氧化剂等，具有良好的应用性。该方法的发展为多种药物化学相关的多杂环化合物的合成提供了新的思路。

文献详情：

Yuxiang Zhu, Matthew J. S. Smith, Wenbin Tu, John Bower*. A Stereospecific Alkene 1,2-Aminofunctionalization Platform for the Assembly of Complex Nitrogen Containing Ring Systems. Angew. Chem. Int. Ed . 2023 , https://doi.org/10.1002/anie.202301262