导读

近日，美国加州大学洛杉矶分校（University of California, Los Angeles）K. N. Houk课题组和法国雷恩第一大学（Univ Rennes）Jean-François Soulé课题组联合发展了(CpTMP*)Rh(III)催化体系，实现了硝基芳烃与1,2-二芳基炔和酸酐的邻位C-H官能团化反应。该反应在氧化还原中性的条件下实现了硝基的形式还原，不可预测的构建了一系列3,3-二取代氧化吲哚。此转化具有良好的官能团兼容性，并可以利用非对称的1,2-二芳基炔来制备含有季碳中心的氧化吲哚。机理研究表明反应中涉及亚硝基芳烃中间体，通过串联C-H键活化、氧原子转移（OAT）、[1,2]-芳基迁移、脱氧、N-酰化实现了此转化。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章链接DOI：10.1021/jacs.2c10932。

正文

含氮杂环对生命科学至关重要，其在自然界中广泛存在。此外，超过一半的处方药含有一个氮杂环。因此，基于绿色化学理念探索新的合成方法来实现氮杂环的合成与转化具有重要意义。Fagnou课题组开创性的工作表明Rh(III)-催化的乙酰苯胺与炔烃的C-H环化策略是直接构建氮杂环的有效手段。但是，其体系中需要化学计量的氧化剂（Figure 1A）。之后，李兴伟课题组实现了喹啉氮氧化物的C-H烷基化，但是反应在OAT后即终止了（Figure 1B）。不久，Rh(III)-催化的一锅串联C-H官能团化−OAT−重排过程得到了发展，分别利用芳基nitroles实现了吲哚啉的构建（Figure 1C），利用芳基nitroles实现了吲哚骨架的构建（Figure 1D），利用苯胺氮氧化物实现了吲哚的构建（Figure 1E）。虽然这些方法可以以较高的效率实现氮杂环的合成，但其均需要使用危险试剂来预先安装氧化导向基团（N−O键）。最近，美国加州大学洛杉矶分校K. N. Houk课题组和法国雷恩第一大学Jean-François Soulé课题组联合发展了(CpTMP*)Rh(III)-催化的硝基芳烃与1,2-二芳基炔和酸酐的邻位C-H官能团化反应，该反应在氧化还原中性的条件下实现了硝基的形式还原，实现了一系列3,3-二取代氧化吲哚的合成（Figure 1F）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者选择硝基苯和二苯乙炔作为模板底物进行反应探索（Table 1）。通过一系列反条件筛选，作者发现当使用硝基苯（5 mmol），二苯乙炔（0.5 mmol），乙酸酐（2 mmol），[CpTMP*RhCl2]2（3 mol %），AgSbF6（12 mol%）在DCE（2 mL）中120 °C反应16小时，可以以72%的分离产率得到3,3-二取代氧化吲哚产物1（Table 1, entry 8）。控制实验表明，在不加Rh(III)催化剂时反应不发生（Table 1, entry 9）。值得注意的是，使用大大过量（10 equiv）的硝基苯有助于促进转化，且反应后大多数剩余的硝基苯（70-85%）可以通过蒸馏回收（Table 1, entry 10）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最优反应条件后，作者对硝基芳烃、炔烃以及酸酐的底物范围分别进行了考察（Scheme 1）。首先，作者考察了12类不同取代的硝基芳烃，包括卤素、甲基、酯基等取代基均可兼容，以38-68%的产率实现3,3-二取代氧化吲哚产物2-8，10-13的合成（Scheme 1A）。此外，不同的酸酐，如丙酸酐、缬草酸酐、异戊酸酐均可顺利参与反应，以58-65%的产率实现14-16的合成（Scheme 1B）。值得注意的是，当使用醋酸代替醋酸酐时，仍可以以45%的产率实现NH氧化吲哚17的合成。随后，作者对一系列取代的1,2-二芳基炔进行考察（Scheme 1C）。此体系可以在芳基的邻、间、对位兼容卤素、三氟甲基、烷基等不同官能团，以41-69%的产率得到18-27。值得注意的是，在[1,2]-芳基迁移发生时完全保留了迁移芳基的区域选择性。接下来，作者对具有两个不同芳基取代的1,2-二芳基炔进行了考察（Scheme 1D）。实验结果表明，体系可以兼容F, Cl, I, CO2Et, Me, OMe等取代基，以50-65%的产率实现具有α-羰基季碳中心的氧化吲哚28-33的合成。遗憾的是，二烷基炔和芳基烷基炔不能兼容此体系，可能是由于[1,2]-芳基迁移步骤受限所造成的。

（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）

接下来，为了进一步证明此转化的应用性，作者对产物1和5进行了合成转化（Scheme 2）。实验结果表明，产物1在LiAlH4存在下可以选择性的实现乙酰基的还原，以97%的产率实现氧化吲哚17的合成。此外，产物1在BH3-THF存在下可以实现完全还原，以80%的产率得到3,3-二取代吲哚啉34的合成。值得注意的是，使用硝基苯利用此方法仅需经历2步即可实现复杂生物碱中常见的3,3-二取代吲哚啉的合成，这与文献报道的多步合成方法相比具有较大的优势。由于硝基的强吸电子性，使得此转化的主要局限性在于吸电子取代基的兼容性。为了实现产物结构的多样性，作者利用碘取代的氧化吲哚产物5分别通过Rh(III)-催化的氢甲酰化反应、Pd-催化的氰基化反应以及Pd/Cu-催化的Sonogashira反应以75%、70%、85%的产率实现了醛基（35）、氰基（36）和炔基（37）官能团化3,3-二取代氧化吲哚的合成。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了深入理解此转化的反应机理，作者进行了一系列控制实验（Figure 2）。首先，KIE实验表明，无论使用[CpTMP*RhCl2]2还是[Cp*RhCl2]作催化剂，在催化循环中C-H键断裂步骤均为反应的决速步骤（KIE = 3.5 or 2.6）（Figure 2A）。接下来，作者通过计量实验合成出了环铑中间体38a和38b，且38a的结构通过单晶衍射得到验证。随后，38a和38b分别发生炔烃插入过程得到Rh(III) η3-苄基络合物39a和39b，且39b的结构通过单晶衍射得到验证，证明OAT过程已经发生，使炔与配位的亚硝基苯发生了形式上的水合。接下来，作者将39b在80 oC下反应，通过N-Rh键插入羰基和迁移过程得到中间体40，并通过单晶衍射验证了结构。最后，作者利用38a或40在醋酸酐存在下120 oC反应均可得到目标产物1（25% from 38a；68% from 40）。此外，所有分离到的Rh(III)-络合物（38a, 39a, 40）均可以催化反应发生，由此表明它们为此转化中的反应中间体（Figure 2B）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

虽然上述实验研究阐明了反应机理的总体特征，但是具体的细节机理尚不清楚。于是作者利用DFT计算得出反应中涉及亚硝基芳烃中间体，通过串联C-H键活化、氧原子转移（OAT）、[1,2]-芳基迁移、脱氧和N-酰化等过程实现了转化（Figure 3）（Figure 4）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

根据计算出的整个催化循环的自由能变化（Figure 3）（Figure 4），作者得出此转化的决速步骤为C-H键活化，整体能垒为32.0 kcal/mol（21.1 kcal/mol (Figure 3, INT1 to TS3) + 10.9 kcal/mol (Figure 4, INT18 to INT19）），且计算结果和实验观察相一致（Scheme 3）。此外，在120 oC使用CpTMP*Rh计算得到KIE值为3.6，这与实验结果非常接近（Figure 2A, KIEexp = KH/KD = 3.5）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

由于实验结果得出Rh(III)/CpTMP*比Rh(III)/Cp*具有更好的反应效果，因此表明Rh(III)/CpTMP*更有利于C-H键活化（决速步）过程的发生。为了探索配体在反应效率中的调控作用，作者对C-H键活化步骤进行了计算（Figure 5）。如Figure 5A 所示，当使用Rh(III)/CpTMP*为催化剂时，C-H键活化的能垒比使用Rh(III)/Cp*作催化剂时要低1.9 kcal/mol（TS25 vs. TS3），这与实验结果相一致。作者通过对TS25和TS3的结构进行仔细分析，发现造成此能量差异的主导因素是氢键作用（TS25中存在氢键，TS3中没有）（Figure 5B）。此外，当移除TS25中的氢键作用后，TS3-模型和TS25-模型具有几乎相同的能量，这与作者的假设相一致（Figure 5C）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

K. N. Houk课题组和Jean-François Soulé课题组联合发展了高效的(CpTMP*)Rh(III)催化体系，实现了硝基芳烃与1,2-二芳基炔和酸酐的邻位C-H官能团化反应，从而构建了一系列3,3-二取代氧化吲哚衍生物。该转化在氧化还原中性的条件下实现了硝基的形式还原，具有良好的官能团兼容性。通过对三种Rh(III)中间体进行分析以及DFT计算表明反应通过C-H键活化、氧原子转移、[1,2]-芳基迁移、脱氧、N-酰化来实现。此策略的发展为进一步探索其在其它偶联配偶体存在下的反应性铺平道路，并为其它氮杂环的合成提供了新的思路。

文献详情：

Marie Peng, Chang-Sheng Wang, Pan-Pan Chen, Thierry Roisnel, Henri Doucet, K. N. Houk*, Jean-François Soulé*, Merging C–H Bond Activation, Alkyne Insertion, and Rearrangements by Rh(III)-Catalysis: Oxindole Synthesis from Nitroarenes and Alkynes. J. Am. Chem. Soc. 2023 , https://doi.org/10.1021/jacs.2c10932.