C 19 -二萜生物碱是乌头类中药的主要药效成分，由于其具有生物活性显著、化学结构复杂多样等特点，从而引起了世界范围内全合成研究小组的广泛关注。具有六环笼状骨架的乌头碱型（aconitine-type）C 19 -二萜生物碱是该家族天然产物中最常见的结构类型（图1），已有Wiesner, Sarpong, Fukuyama, Inoue, Reisman等多个课题组实现了此类生物碱（如talatisamine及其天然同系物）的全合成。

在乌头碱型二萜碱的基础上，两类具有重排骨架的C19- 二萜生物碱也从自然界中被发现（图1）。其中，重排I型骨架是在乌头碱骨架的基础上发生C17(7→8)重排而得。近期Inoue小组完成了该类代表分子puberuline C的全合成。作为重排II型C 19 -二萜生物碱的代表，vilmoraconitine是由谭宁华教授课题组在2008年从黄草乌（一种用于治疗风湿和疼痛的传统中药）中分离得到的一个新骨架二萜生物碱。与常见的乌头碱型结构相比，重排II型C 19 -二萜碱具有更复杂的七环体系，其中C8, C9和C10位形成一个独特的三元环。此外，其结构中含有11个立体手性中心（包括4个全碳取代的季碳中心）。上述结构特征使得重排II型C 19 -二萜生物碱在合成上具有挑战性。

图1. 乌头碱型及两类重排型C19-二萜生物碱的结构及全合成（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

近年来，四川大学华西药学院秦勇教授、刘小宇教授及其合作者聚焦于多种类型二萜生物碱的全合成研究（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 15667; Nat. Commun. 2016, 7, 12183; J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 9712; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 23609; Nat. Prod. Rep. 2017, 34, 1044; Acc. Chem. Res. 2021, 54, 22; The Alkaloids: Chemistry and Biology, 2022, Vol. 87）。在前期工作的基础上，最近该团队实现了重排II型C19-二萜生物碱vilmoraconitine的首次全合成（J. Am. Chem. Soc. 2023, doi: 10.1021/jacs.3c00318）。

对具有复杂七环笼状骨架的vilmoraconitine（3）的逆合成分析如图2所示。其中，关键的C/G环可借助三烯体4的分子内Diels-Alder（IMDA）反应一步构建。四环化合物5通过Robinson环化反应可合成五环中间体4。天然产物vilmoraconitine的E/F环由醛6利用Mannich 环化反应进行构筑。参考Kwon课题组发展的方法，化合物6可通过环内烯烃7发生脱烯氢化裂解来合成。最后，三环化合物7可由已知醛8和溴代物9为起始原料，通过两个合成砌块加成偶联，再发生氧化去芳香化/Diels-Alder环加成（OD/DA）反应进行制备。

图2. 二萜生物碱vilmoraconitine的逆合成分析（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

二萜生物碱vilmoraconitine的完整全合成路线如图3所示。醛8与溴代物9在n-BuLi作用下产生的锂试剂反应生成加成产物10（91%总收率）。苯酚10在PhI(OAc)2存在下经氧化去芳香化/分子间Diels-Alder串联反应得二聚产物；其在加热条件下(180 °C)发生逆DA/分子内DA串联反应得到三环化合物11a/11b。通过NOE图谱确定11b为含有1-β-OH取代的产物，其经DMP氧化及NaBH(OMe)3选择性还原可转化为所需异构体11a。在氢化钠及碘甲烷作用下，化合物11a中羟基转化为甲氧基，再经TBAF脱硅，DMP氧化生成醛中间体12。后者经醛α-位甲基化(t-BuOK, MeI)顺利构建C4位季碳手性中心，得到单一构型的产物13（收率89%）。醛13经还原胺化反应引入氮原子，转化为产物14（收率90%）。14经进一步官能团修饰转化为产物7：还原C10位酮羰基(LiAlH4)，脱除二甲缩酮保护(p-TsOH)，还原脱除C10位羟基(SmI2)。经过反应条件筛选，化合物7通过脱烯氢化裂解(O3, MeOH, –78 ºC; FeSO4∙7H2O, 4-methoxybenzenethiol, -78 ºC to RT)，以77%产率转化为醛6。后者在TFA促进下发生分子内Mannich反应高效实现[2.2.1]庚烷双环结构（B/F）及哌啶E环的组装，得到四环产物5，收率90%。

成功合成关键四环中间体5后，下一阶段的工作为D环的构建。化合物5酮α-位上甲氧甲酰基后与MVK发生Michael加成，建立C10季碳手性中心得到产物15（两步总收率62%）。二酮15在KHMDS作用下发生分子内aldol加成反应转化为16 (收率85%)，实现D环构建。化合物16在TiCl4/MeOH条件下对C16位酮羰基进行缩酮保护后，再经还原、氧化两步反应将酯基转化为醛17。后者经Horner-Wadsworth-Emmons反应制得相应烯腈产物（收率93%），进一步在TMSOTf作用下发生脱缩酮和羟基消除，生成关键二烯中间体18。直接对含三级胺的烯酮18进行烯醇硅醚化再进行分子内DA反应制备19的尝试未获成功。因此，将三级胺氧化为酰胺后，烯酮20经烯醇硅醚化、分子内Diels-Alder环加成和水解三步一锅连续反应可成功构筑C/G环，以75%的收率得到七环产物22。

在完成vilmoraconitine的母核骨架构建后，剩余的工作为官能团修饰。酮22经NaBH4还原、氧甲基化反应安装所需的C16位甲氧基生成23（两步收率67%）。氧化条件下脱去氰基将23转化为酮24 (收率80%)。最后，用LiAlH4对内酰胺和C14酮羰基同时进行还原，再以AZADO氧化C14仲羟基，成功实现天然产物vilmoraconitine (3)的首次全合成。

图3. 二萜生物碱vilmoraconitine的全合成（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

四川大学华西药学院秦勇教授、刘小宇教授及其合作者在前期工作的基础上，实现了重排II型C19-二萜生物碱vilmoraconitine的首次全合成。关键步骤包括：1）已知醛8和溴代物9通过两个合成砌块加成偶联，再发生氧化去芳香化/Diels-Alder环加成（OD/DA）反应制备三环化合物7；2）由醛6经Mannich 环化反应构筑关键的E/F环；3）借助三烯体4的分子内Diels-Alder（IMDA）反应一步构建C/G环。

文献详情：

Jiujian Ji, Jiajun Chen, Sixun Qin, Wanye Li, Jun Zhao, Guozhao Li, Hao Song, Xiao-Yu Liu*, Yong Qin*. Total Synthesis of Vilmoraconitine. J. Am. Chem. Soc . 2023 , https://doi.org/10.1021/jacs.3c00318