正文

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

过渡金属催化烯烃的1,2-双碳官能团化反应已成为构建多种骨架的一种具有吸引力和强大的策略。其中，烯烃的分子间1,2-二芳基化可直接在C=C上引入连续的两个芳基，从而实现复杂分子的快速构建。然而，此类反应存在区域选择性、非对映选择性和对映选择性难以控制的挑战。近年来，化学家们已开发一系列活化烯烃的非对映或对映选择性1,2-二芳基化反应（Figure 1A-a）。与活化的烯烃相比，电子非活化烯烃的1,2-二芳基化反应仍然难以实现，主要是因为反应易发生β-H消除并且难以控制其非对映选择性和对映选择性。目前，非活化末端烯烃的1,2-二芳基化反应主要集中于对消旋反应的研究（Figure 1A-b）。同样，非活化非环状内烯烃的1,2-二芳基化反应也存在严峻的挑战，主要是由于反应性低、极化降低（reduced polarization）等因素，导致非活化内烯1,2-二芳基化反应的对映选择性和非对映选择性相对较差。同时存在不期望的链行走异构化反应得到竞争性的1,n-二芳基化产物（Figure 1A-c）。在前期报道中，由于使用了电子稳定的烯丙基或苄基金属配合物的策略，反应形成了相对不稳定的手性Heck C(sp3)-金属中间体，从而导致以优异的非对映和对映选择性实现非活化内烯烃的1,2-二芳基化反应具有一定的难度。虽然化学家们已经开发了几种非活化内烯烃的分子间1,2-二芳基化反应，但反应需使用特定的配体，且非对映选择性较差（dr = 1:1）。与钯催化体系相比，因为Heck C(sp3)-Ni中间体更容易均裂，镍催化非活化内烯烃的1,2-二芳基化反应更难实现优异的非对映选择性。2019年，陈弓和赵东兵课题组（Chem. Sci. 2019, 10, 7952.）报道了首例非活化末端烯烃的对映选择性二芳基化反应（58% ee）。2022年，Engle课题组（J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 19337.）报道了一种非活化末端烯烃（高达92%ee）和四例非活化内烯烃（46-54% ee）的对映选择性1,2-二芳基化反应。受到配位导向策略（coordinating directing strategy）的启发，作者设想利用基于配位基团的螯合控制策略，不仅有利于芳基-M配合物向非活化内烯烃进行Heck迁移插入，而且通过形成过渡金属环来稳定原位生成的手性C(sp3)-M中间体。最近，烯烃还原双碳官能团化作为引入两个碳亲电试剂的有力工具引起了化学家们的广泛关注。2019年，刁天宁课题组（Angew. Chem., Int. Ed.2019, 58, 3198）首次实现了苯乙烯的分子间不对称还原性1,2-二芳基化反应。近日，南京师范大学陈良安课题组与南京林业大学宋亮亮报道了一种非活化烯烃（含有酰胺连接氨基喹啉（AQ）导向基团）的以优秀的收率和非对映选择性镍催化还原1,2-二芳基化反应。同时，通过对反应条件的优化后，一系列非活化末端和内烯烃均可顺利进行对映选择性1,2-二芳基化反应，具有优秀的收率、对映选择性以及非对映选择性（Figure 1B）。此外，多芳基取代烷烃骨架广泛存在于各类天然产物和药物分子中（Figure 1C）。

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首先，作者以非活化内烯烃（含有8-氨基喹啉（AQ）作为导向基团）1与PhI（3 eq.）作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以Ni(OTf)2（5 mol%）作为催化剂，Mn粉（3 eq.）作为还原剂，在DMF溶剂中50 oC反应24 h，可以以88%的收率得到产物2，dr> 20:1。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，一系列具有不同电性取代的芳基碘与杂芳基碘，均可顺利进行反应，获得相应的产物3-23，收率为56-95%，dr> 20:1。同时，复杂的芳基碘也与体系兼容，获得相应的产物24-25，收率为45-74%。其次，E-和Z-烯烃均为合适的底物，获得产物26和29的收率相似。各种取代的内烯烃，包括杂环和天然产物，均可顺利进行反应，获得相应的产物30-43和45，收率为48-89%，dr> 20:1。值得注意的是，三取代烯烃、α,α-二取代末端烯烃和环状内烯烃，均与体系兼容，获得相应的二芳基化产物44、46和47，收率为35-43%。

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紧接着，作者对对映选择性1,2-二芳基化反应的条件进行了筛选（Table 3）。当以Ni(ClO4)2·6H2O（5 mol%）作为催化剂，L9（6 mol%）作为手性配体，Mn粉（3 eq.）作为还原剂，在DMF溶剂中40 oC反应24 h，可以以83%的收率得到产物48，er为81:19。同时，通过进一步的优化后发现，非活化末端烯烃的最佳条件为（conditions B）：Ni(ClO4)2·6H2O（20 mol%）作为催化剂，(S)-iPrPHOX（25 mol%）作为配体，KF（0.5 eq.）作为添加剂，Mn粉（4 eq.）作为还原剂。非活化内烯烃的最佳条件为（conditions C）：Ni(BF4)2·6H2O（20 mol%）作为催化剂，(S)-sBuPHOX（25 mol%）作为配体，CaF2（1.0 eq.）作为添加剂，Mn粉（4 eq.）作为还原剂。

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随后，作者对对映选择性1,2-二芳基化反应的底物范围进行了扩展（Table 4）。首先，在conditions B条件下，一系列对或间位含有不同电性取代的芳基碘，均可与末端烯烃顺利反应，获得相应的产物48-58，收率为48-86%，er为88.5:11.5-97:3。3-碘噻吩也是合适的底物，可获得产物59，收率为79%，er为93:7。其次，在conditions C条件下，一系列不同取代的内烯烃，均可顺利进行反应，获得相应的产物63-68，收率为58-89%，er为76.5:23.5-91:9，dr > 20:1。此外，通过对反应的局限性研究发现，导向基团以及烯烃性质对于反应至关重要。

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最后，作者对反应的实用性进行了研究（Figure 2）。首先，该策略实现了克级规模的实验，同样能够以81%收率得到产物65，er为90:10，dr > 20:1。通过重结晶，65的对映体纯度可进一步提高至99%以上。其次，65在Ni(TMHD)2/MeOH条件下进行酯化，以88%的收率得到酯69，er为99:1。65在HCl条件下进行酸解，以76%的收率得到酸70，er为99:1，dr> 20:1。65在Cp2Zr(HCl)条件下进行还原，以53%的收率得到醛71，er为97.5:2.5，dr> 20:1。65在LiAlH4条件下进行羰基的还原，以57%的收率得到化合物72，er为99:1，dr> 20:1。类似的，在conditions A条件下，以93%的收率得到rac-65，且dr > 20:1。rac-65在Ni(TMHD)2/MeOH条件下进行酯化，以94%的收率得到meso-hexesterol的关键中间体rac-69。

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化学加总结

南京师范大学陈良安课题组与南京林业大学宋亮亮报道了一种非活化内烯烃的镍催化非对映选择性还原1,2-二芳基化反应，该反应具有反应条件温和、底物范围广泛、收率高、非对映选择性优秀等特点。同时，通过对反应条件的优化后，一系列非活化末端和内烯烃均可顺利进行对映选择性1,2-二芳基化反应，可获得一系列具有连续两个苄基手性中心的多芳基取代烷烃衍生物，具有优秀的收率、对映选择性以及非对映选择性。此外，通过后期衍生化，进一步证明了反应的实用性。

文献详情：

Zhan Dong, Qiongyao Tang, Changyu Xu, Li Chen, Haiting Ji, Sitian Zhou, Liangliang Song,* Liang-An Chen*. Directed Asymmetric Nickel-Catalyzed Reductive 1,2-Diarylation of Electronically Unactivated Alkenes. Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , https://doi.org/ 10.1002/anie.202218286