（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

“神奇的甲基效应”——将甲基引入到药物化合物中，可使药效、功效或稳定性显著提高。然而，此类化合物的合成常需从头合成。因此，对候选药物的后期甲基化研究具有重要的价值。目前，化学家们主要集中于在药物骨架中sp2和sp3碳中心引入甲基。最近，化学家们开发了两种在α-杂原子C(sp3)-H中心引入甲基的方法。第一种是两步串联的方法，涉及通过亚胺或氧鎓中间体引发C-H氧化，随后进行亲核甲基加成。第二种方法是MacMillan与Stahl课题组利用将镍催化与光介导氢原子转移（HAT）相结合，实现了一步合成的策略。然而，目前该方法在药物样分子的后期官能团化方面应用有限。同时，化学家们还报道了将十聚钨酸盐光催化和过渡金属交叉偶联相结合的策略，实现了多种C-H官能团化实验，但对于C(sp3)-C(sp3)偶联的应用仍有待进一步的探索。为了介导碳-碳键的有效形成，作者考虑了SH2反应性，这是最近出现的有机合成反应性模式。近日，美国普林斯顿大学David W.C. MacMillan课题组报道了一种将催化位点选择性HAT生成烷基自由基与SH2介导甲基-C(sp3)键的形成相结合，实现了靶向药物分子的后期C(sp3)-H甲基化反应（Figure 1）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者提出了一种可能的反应机理（Figure 2）。首先，十聚钨酸盐阴离子1的光激发，然后经快速的系间窜越，生成激发的十聚钨酸盐三重态*[W10O32]4−（2）。2与底物3中的α-氨基C-H键进行极性匹配的HAT，可生成[W10O32]5−（4）和烷基自由基5。4经歧化后，可再生基态十聚钨酸盐1，以及双还原十聚钨酸盐（[W10O32]6−，6）。6与7经单电子还原后，可生成[W10O32]5−（4），并通过脱羧可生成甲基自由基8。其次，甲基自由基8可与镍配合物9进行选择性地螯合，生成配合物10。10与烷基自由基5通过SH2过程，从而获得目标的甲基化产物。该机理成功的关键是镍介导的自由基分选效应（sorting effect）。自由基结合9的倾向与含自由基碳的取代度成反比。因此，甲基自由基8的选择性捕获对于形成10是相对有利的，降低了溶液中游离甲基自由基的浓度。同时，2°自由基的结合对于生成12是高度不利和可逆的，可导向5与10的偶联形成交叉偶联产物11。及时搜索下载化学加APP，看到更多精彩！

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以N-Boc哌啶5与N-乙酰邻苯二甲酰亚胺7（甲基源）作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选。当以十聚钨酸盐（TBADT）作为光催化剂，Ni(acac)2与KTp*2作为金属催化剂，Na3PO4作为碱，在丙酮溶剂中365 nm照射下室温反应8 h，可以67%的收率得到甲基化产物（see SI）。

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 1）。首先，四至七元氮杂环化合物，均可顺利反应，获得相应的产物14-17，收率为39-86%。哌嗪衍生物，也可以41%的收率得到产物18。N-取代吗啉，也是合适的底物，获得相应的产物19-21，收率为49-69%。半饱和的双环化合物，可获得相应的产物22-23，收率为47-70%。其次，丁螺环酮（Buspirone）与特拉唑嗪（Terazosin）中的哌嗪单元，也可顺利进行甲基化反应，获得相应的产物24-25，收率为55-72%。氟哌啶醇（Haloperidol）、利培酮（Risperidone）、克唑替尼（Crizotinib）和立他司特（Lifitegrast）前体中的哌啶单元，也与体系兼容，获得相应的产物26-29，收率为44-70%。此外，一系列氧杂不饱和环烷烃，也是合适的底物，获得相应的产物30-34，收率为31-52%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对药物分子进行了后期的衍生化（Table 2）。首先，N-Boc保护的氟西汀（Fluoxetine），可以40%的收率得到产物35，rr为5:1。有趣的是，吡喹酮（Praziquantel）的三级α-氨基位可进行甲基化反应，可以47%的收率得到产物36。这是所有反应中，唯一一个三级官能团化优先于二级官能团化的例子。左乙拉西坦（Leviteracetam），可以25%的收率得到产物37，dr为1.8:1。氯吡格雷（Clopidogrel），可以28%的收率得到产物38，rr为1:1。利奈唑胺（Linezolid）中的噁唑烷酮环优先进行甲基化反应，可以34%的收率得到产物39。食欲素受体OX1和OX2双重抑制剂Filorexant类似物，可以54%的收率得到产物40，dr为4.3:1。N-Boc保护的伐伦克林（Varenicline），可以57%的收率得到产物41，mono/bis-Me为1.3:1。氯雷他定（Loratadine），可以49%的收率得到产物42。N-Boc保护的西他列汀（Sitagliptin），可以66%的收率得到产物43。奥拉帕尼（Olaparib），可以52%的收率得到产物44。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

苏沃雷生（Suvorexant）是一种最畅销的治疗失眠的小分子药物，以市售试剂分两步可合成苏沃雷生去甲基类似物45a（Table 3）。随后，45a在标准条件下反应，可以62%的总收率获得四种不同的甲基化产物，进一步证明了反应的实用性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

美国普林斯顿大学David W.C. MacMillan课题组报道了一种饱和杂环化合物直接C(sp3)-H甲基化反应，合成了一系列甲基化衍生物。其中，通过HAT-SH2双重催化策略的生物启发反应（bioinspired reaction）是实现这一转化的有效新平台。十聚钨酸盐催化剂的立体电子性质可使多种饱和杂环进行选择性α-杂原子官能团化反应，高价镍-蝎型配合物（scorpionate complex）的独特外层反应性可使反应在温和的条件下有效的构建相应的键。此外，通过对一系列药物分子的后期甲基化，进一步证明了反应的实用性。

文献详情：

Edna Mao, David W.C. MacMillan*. Late-Stage C(sp3)−H Methylation of Drug Molecules. J. Am. Chem. Soc. 2023