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Angew:利用C(sp3)-H活化模块化构建CF3官能团化五元环化合物

来源:化学加原创      2023-01-12
导读:近日,香港大学(The University of Hong Kong)支志明院士课题组利用铑催化,α-三氟甲基-α-烷基卡宾插入C(sp3)-H键实现了七类三氟甲基官能团化的饱和五元环化合物的合成。该转化对苄位C-H插入特别有效,具有良好的位点选择性、非对映选择性和对映选择性,且可以应用于一系列CF3官能团化的生物活性分子类似物的合成。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上,文章链接DOI:10.1002/anie.202215891。

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(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

含氟取代基(如CF3)和饱和五元环是广泛存在于众多生物活性分子和药物中的重要结构单元。近些年,三氟甲基官能团化的五元环化合物在药物设计中受到广泛关注(Figure 1A)。因此,发展模块化的合成方法实现此类化合物的合成具有重要的意义。目前发展的Pd-催化的不对称(3+2)环加成反应以及Ir/Cu-催化烷烃的脱氧或脱卤三氟甲基化反应均依赖于活性官能团的使用(如烯烃、醇、卤素等)(Figure 1B)。而通过具有挑战性的C(sp3)-H直接三氟甲基化来构建CF3官能团化的五元环则少有报道因此利用模块化的合成方法高化学选择性和立体选择性的实现C(sp3)-H直接三氟甲基过程有待进一步发展。

金属催化卡宾C(sp3)-H插入反应已在现代有机合成中得到了广泛的应用。最近,支志明院士课题组利用金属α-烷基-α-烷基卡宾卟啉物种实现了分子内与O-和N-相邻的C(sp3)-H的插入,以良好的非对映选择性构建了一系列五元环化合物(四氢呋喃和吡咯烷)(Figure 1C)。作者设想如果使用α-三氟甲基-α-烷基卡宾来代替α-烷基-α-烷基卡宾来实现反应即可构建一系列CF3官能团化的五元环。实现此过程的主要挑战在于需要使用有毒和挥发性的氟烷基重氮化合物,高位点选择性和立体选择性实现惰性C(sp3)-H键的官能团化以及避免潜在的竞争性转化(β-H消除或β-F消除)(Figure 1D)。最近,香港大学支志明院士课题组使用双Rh(II)催化剂,利用α-三氟甲基-α-烷基卡宾插入C(sp3)-H键,以良好的位点选择性和立体选择性控制实现了七类三氟甲基官能团化的饱和五元环化合物的合成。

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(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

首先,作者利用可以实现十克级规模制备的α-三氟甲基胺盐酸盐1aa作为模板底物进行反应尝试和条件筛选(Figure 2)。通过对一系列过渡金属催化剂(Figure 2A)、配体(Figure 2B)等条件进行优化,作者发现首先使用1aa与NaNO2在CH2Cl2/H2O(10:1)中反应原位实现α-三氟甲基-α-烷基重氮化合物的合成,随后使用Rh2(S-TFPTTL)4 (1 mol%)作为催化剂,在CH2Cl2 (1 mL)中-78 oC反应4小时可以以93%的产率实现产物2的合成(>99:1 d.r.; 98:2 r.r.; 94:6 e.r.)。

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(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

在得到了最优反应条件后,作者对一系列α-三氟甲基胺盐酸盐的底物范围进行了探索。通过苄基C-H插入过程,以良好的产率(55-95%)和立体选择性实现了一系列三氟甲基官能团化的环戊烷2-37的合成(Table 1)。值得注意的是,不同的含氟烷基C2F521)和C3F722)以及一系列杂芳环,如呋喃(23)、噻吩(24)、苯并呋喃(25)、吲哚(2628)、苯并噻吩(27)、咔唑(29)、二苯并呋喃(30)、二苯并噻吩(31)等均可兼容此转化。

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(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

接下来,作者探索了O-和N-相邻的C-H的插入反应(Table 2)。一系列取代的苄醚可以经历α-三氟甲基-α-烷基卡宾插入相对较弱的C-H键,以90-96%的产率,>99:1的非对映选择性实现四氢呋喃产物38-43的合成。此外,烷基醚底物也可顺利兼容,以90%的产率得到产物44。具有较大立体位阻的三级C-H键亦可兼容,以良好的产率实现螺环化合物4546的合成。除此之外,不同芳基(47-52)、烷基取代(53, 54)的Ts保护的胺类底物也可顺利实现转化。值得注意的是,对于具有挑战性的含有非活化脂肪C-H键的底物,仍可以顺利实现转化,以良好的位点选择性实现56-59的合成。

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(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

由于自然界的生物分子缺少含氟基团,并且在药物发现中对氟化分子的需求日益增加。作者利用此策略合成出的活性杂芳环化合物的衍生化快速构建了含有CF3取代环戊烷骨架的小分子药物和生物活性化合物。例如,产物24通过乙酰化得到63(80%),随后63与肼缩合得到64(91%),最后64与溴乙基咪唑经历SN2取代得到平喘药的手性CF3类似物65的合成(80%)。此外,利用产物23可以通过RuCl3/NaIO4氧化(68,83% 收率, > 99:1 d.r.)以及酯化过程实现三氟甲基官能团化的雌酮衍生物69(90% 收率, > 99:1 d.r., 89:11 e.r.)的合成。利用产物13可以通过BBr3去甲基化(71,90% 收率)以及与Ac保护的齐墩果酸反应得到三氟甲基官能团化的齐墩果酸衍生物72(81% 收率, > 99:1 d.r.)。

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(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

为了深入探索反应机理,作者进行了一系列控制实验(Scheme 2)。首先,作者尝试合成α-三氟甲基-α-烷基卡宾铑中间体,但是始终未能成功。但是作者合成了相对稳定的α-三氟甲基-α-烷基卡宾钌中间体78(85%)和79(65%),且通过核磁、紫外以及质谱对其结构对其表征。这是迄今为止首例实现了α-三氟甲基-α-烷基卡宾金属络合物的合成(Scheme 2A);尽管利用类似的方法并没有实现活性更高的络合物80的分离,但是通过对化学计量的转化得到的产物证明了α-三氟甲基-α-烷基卡宾钌中间体的存在(Scheme 2C)。随后,作者利用KIE实验得出kH/kD = 2.1:1,这与传统的双Rh(II,II)催化α-重氮羰基化合物的分子内卡宾C-H插入过程相一致(Scheme 2B)。

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(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

最后,作者通过DFT计算对双铑卡宾中间体的构象进行了探索(Figure 3A)。此外,为了进一步阐明此反应的位点选择性、对映选择性和非对映选择性,作者对相应的过渡态的几何构型进行了优化,并在此基础上进一步分析了与选择性密切相关的非共价相互作用(Figure 3B)。

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(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

总结

香港大学支志明院士课题组使用双Rh(II)催化剂,利用α-三氟甲基-α-烷基卡宾插入C(sp3)-H键,以良好的位点选择性和立体选择性控制实现了七类三氟甲基官能团化的饱和五元环化合物的合成。该转化对苄位C-H插入特别有效,且可以实现一系列CF3官能团化的生物活性分子类似物的合成,具有良好的实用性。DFT计算表明,苄位C-H插入的位点选择性控制、非对映选择性控制和对映选择性控制源于强烈的π-π吸引以及C-H-F氢键。


文献详情:

Kai Wu, Xuyang Zhang, Liang-Liang Wu, Jie-Sheng Huang, Chi-Ming Che*.A Convergent, Modular Approach to Trifluoromethyl-Bearing 5-Membered Rings via Catalytic C(sp3)–H Activation Angew. Chem. Int. Ed2023, https://doi.org/10.1002/anie.202215891


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