(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
C-烷基糖苷和糖肽,广泛存在于各种生物活性分子中(Scheme 1A)。前期,化学家们已开发了一些使用适当的糖基前体实现了C-烷基糖基化的催化和非催化的方法。然而,大多数的偶联策略要么依赖于Giese型反应,要么依赖于1,2-糖基加成反应(Scheme 1B, top)。尽管上述的相关策略也适用于糖肽的合成,但需先在肽上引入丙烯酸酯(或其等效烯烃)受体,才能确保与糖基供体在指定位置构建C-C键。糖基卤化物与烷基锌卤化物的催化烷基-烷基Negishi偶联反应是合成C-烷基糖苷的另一种策略,但官能团耐受性有限(Scheme 1B, bottom)。与通过金属催化交叉偶联反应构建C-C(sp2)糖苷相比,对于C-C(sp3)糖苷的合成却较少有相关的研究报道,主要是由于烷基金属中间体易发生不希望的Cβ-H消除和其它的副反应。
通过使用稳定的氧化还原亲电试剂,可避免不稳定有机金属试剂使用,是一种具有吸引力的交叉偶联方法。虽然化学家们已报道多种简单烷基(拟)卤化物的非立体选择性交叉亲电烷基-烷基偶联反应,但对于合成复杂的C-烷基糖苷却具有难度。另一方面,烷基取代的羧酸和伯胺是有机化学中最便宜和最丰富的两类结构单元。这些化合物通过简单的活化可获得稳定和具有氧化还原活性的亲电试剂(N-(acyloxy)phthalimides(NHPI esters)和吡啶盐),并可用于交叉偶联反应中的烷基化试剂。作者设想,脂肪族NHPI酯和吡啶盐是否可作为与糖基卤化物立体选择性偶联的底物,可直接生成所需的C-烷基糖苷。同时,通过该策略还可实现含有CO2H和NH2单元的氨基酸和蛋白质的选择性地活化和功能化,并能够在后期进行精确位置的糖基化以生成相应的糖肽。近日,新加坡国立大学许民瑜课题组报道了一种光诱导镍催化糖基卤化物与脂族羧酸或胺之间C-C偶联反应,合成了一系列C-烷基糖苷衍生物(Scheme 1C)。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
首先,作者对反应条件进行了筛选(Scheme 2)。在脱羧糖基化反应中,当以溴化合物3和5作为底物,使用NiBr2·diglyme作为催化剂,L1作为配体,同时加入Hantzsch酯7和LiI,可在DMA/MTBE混合溶剂中于蓝色LEDs照射下室温反应24 h,可以72%的收率得到C-烷基糖苷产物8(conditions I,Scheme 2A)。而在脱氨基糖基化反应中,当以氯化合物4和6作为底物,使用NiBr2·diglyme作为催化剂,L1作为配体,同时加入Hantzsch酯7和Et3N,可在DMA溶剂中于蓝色LEDs照射下室温反应24 h,可以82%的收率得到C-烷基糖苷产物8(conditions II,Scheme 2B)。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
在获得上述最佳反应条件后,作者对氧化还原活性亲电试剂的底物范围进行了扩展(Table 1)。首先,在脱羧糖基化反应(conditions I)中,当NHPI酯底物中的G为一系列烷基和环烷基时,均可顺利进行反应,获得相应的产物9-19,收率为39-80%。同时,该策略还可用于一些生物活性分子(如亚油酸、生物素和去氢胆酸)的后期衍生化实验,获得相应的产物20-22,收率为42-79%。其次,在脱氨基糖基化反应(conditions II)中,一系列一级和二级烷基取代的吡啶盐,均可顺利进行反应,获得相应的产物23-36,收率为42-83%。此外,该策略还可用一系列氨基酸和肽衍生物的位点选择性糖基化反应,获得相应的产物37-47,收率为41-83%。
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紧接着,作者对糖的底物范围进行了扩展(Table 2)。研究表明,一系列D-呋喃核糖、D-lyxofuranose、D-arabinofuranose、D-呋喃半乳糖、D-gulofuranose和D-呋喃葡萄糖、D-吡喃甘露糖和L-鼠李糖衍生物,均可顺利反应,获得相应的产物48-60,收率为42-86%。
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随后,作者还进行了UV/vis吸收光谱的研究(Scheme 3)。研究表明,反应涉及5、7和LiI的三元EDA配合物的形成(Scheme 3A)。类似,在对吡啶盐6的研究中发现,反应涉及6、7和LiI的三元EDA配合物的形成(Scheme 3B)。
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同时,通过相关的自由基实验表明,反应形成了反应性的自由基配合物(Scheme 4)。
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基于上述的研究以及相关文献的查阅,作者提出了一种可能的催化循环过程(Scheme 5)。首先,在NHPI酯活化过程中,NHPI酯、7和LiI的络合生成EDA配合物A。在蓝色LED照射下,经光诱导单电子转移(PET)生成B和C,再通过脱羧断裂后生成D和烷基自由基配合物E。在吡啶盐活化过程中,吡啶盐、7和Et3N络合生成EDA配合物A',通过上述相似的途径,经光激发和脱氨基断裂后,可生成D'和烷基自由基配合物E。其次,在镍催化循环中,Ni0配合物i与糖基卤化物经卤原子的攫取过程,可生成NiI配合物ii和糖基自由基,再经非对映选择性重新络合后生成糖基-镍配合物iii。随后,烷基自由基E很容易被iii捕获生成iv,其经还原消除后可生成配合物ii以及目标产物。最后,通过B或B'的单电子还原可再生i以完成催化循环,同时伴随着吡啶副产物F的形成。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
总结 新加坡国立大学许民瑜课题组开发了一种可见光活化和镍催化的策略,实现了立体选择性C-烷基糖基化反应。其中,使用易得的羧酸和胺通过其氧化还原活性衍生物与一系列糖基卤化物发生化学选择性结合。同时,对于一些含有的游离CO2H和NH2单元的复杂肽链也能够顺利进行糖基化反应,获得一系列具有药用价值的糖肽。机理研究表明,反应成功的关键是原位形成EDA配合物,其经光激发和碎裂后生成烷基自由基,可被有机镍配合物捕获,以实现C-C偶联的过程。该方法是对现有糖基化工具库的重要补充,可用于各种碳水化合物和糖蛋白的合成。
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