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Angew:天然产物(±)-Dracocephalone A、(±)-Dracocequinones A 和B的全合成

来源:化学加原创      2022-09-28
导读:近日,美国Baylor University的John Wood教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上以 “Total Syntheses of (±)-Dracocephalone A and (±)-Dracocequinones A and B” 为题,首次报道了天然产物 (±)-Dracocephalone A (1)、(±)-Dracocequinones A (4)和B (5) 的全合成。

天然产物(+)-Dracocephalone A(1), (-)-Cyclocoulterone (2)、(+)-Komaroviquinone (3)、(+)-Dracocequinone A (4), (-)-Dracocequinone B (5) 以及(+)-Komarovinone (6)是由日本科学家Nahoko Uchiyama从 Dracocephalum Komarovi中分离获得的二萜类天然产物(Figure1),其对克氏锥虫寄生虫具有良好的生物活性。目前,化学家已经报道了二萜类天然产物 (2) 和 (3) 的全合成,但Nor-Abietane的同源物 (145) 的全合成尚未有报道。近日,美国Baylor University的John Wood教授团队首次完成了天然产物 (±)-Dracocephalone A (1)、(±)-DracocequinonesA (4) 和B (5)的全合成,并发表于Angew. Chem. Int. Ed.上。

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Figure 1. Representative diterpenoids from Dracocephalum komarovi.(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

首先,天然产物(±)-145均含有 [3.2.1] Oxabicycle以及6-6并环体系。基于上述结构,作者对天然产物(±)-145进行了相关的逆合成分析,进而推测出全合成路线设计中的关键砌块分别为[3.2.1] Oxabicycle(7)、[2.2.1] Oxabicycle(8)、内酯 (9)、醛(10)和苯甲酰胺(11)。其具体的逆合成路线:天然产物(±)-145可由共同的中间体(7)来构建,(7)中的 [3.2.1] Oxabicycle可经由[2.2.1]oxabicycle (8)先脱除硅基保护、脱羧以及后期Suárez氧化来合成,而中间体(8)可以通过内酯(9)发生tandem isobenzofuran generation/Diels-Alder 环加成的串联反应来合成。中间体(9)由醛(10)和苯甲酰胺(11)通过定向Snieckus 邻位金属化/亲核加成和随后的内酯化来合成。

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Figure 2. Initial retrosynthetic  analysis  of (±)-dracocephalone  A  (1)  and (±)-dracocequinone A (4) and B (5).(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

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Figure 3. (A)Synthesisof aldehyde 10 and (B) synthesis of benzamide 11.(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

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Figure 4. Syntheses of Diels-Alder cycloadduct 8 and undesired lactone 15.(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

作者采用醛 (12) 作为起始原料,经 Horner-Wadsworth-Emmons反应、TBAF脱除硅基保护和 Dess-Martin 氧化共三步以33%的收率完成了砌块醛 (10) 的合成 (Figure 3A)。另外一方面,溴化物 (13) 与有机锂试剂发生锂卤交换,并加入N,N-二乙基氨基甲酰氯可以65%的收率合成砌块苯甲酰胺 (11) (Figure 3B)。此外,砌块 (11) 邻位金属化,进而与砌块 (10) 反应生成中间体醇,中间体醇置于TsOH体系中以两步39%的收率获得内酯 (9),(9) 经 LiHMDS 和 TBSCl 处理顺利获得砌块 (14)(59%收率)。同时,作者将 (14) 的反应体系加热至室温即可发生 Diels-Alder 反应获得关键砌块[2.2.1] Oxabicycle (8)。进一步研究发现,(8) 易于发生 Retro-Dieckmann 反应获得砌块 (15)。此外,基于中间体 (15) 的结构和可获得性,其也可作为关键的中间体,其可通过选择性脱除乙酯和脱羧形成烷基阴离子进而为构建关键的C-C键和生成所需的十氢化萘骨架奠定基础。为此,作者进行了大量的研究,发现 (15) 并不能选择性的脱除乙酯部分生成羧酸,进而将希望寄托于烯丙基酯 (18) (Figure 4)。

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Figure 5. Modified synthetic route to allyl ester 18.(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

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Figure 6. Completed synthesis of (±)-Dracocephalone A (1).(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

接下来,作者以醛(12)为原料,经Horner-Wadsworth-Emmons反应、脱硅基保护以及Dess-Martin氧化共三步以63%的收率获得砌块(16)。(16) 通过LaCl3•2LiCl 介导的金属化/TsOH介导的内酯化获得内酯 (17)(68%收率)。进一步优化反应条件,通过 LiHMDS 与 Cu(OTf)2处理 (17) 可以89%的收率获得砌块 (18)(Figure 5)。值得注意的是,非对映选择性螺环化反应可能通过两种不同的机制:阴离子Diels-Alder/Retro-Dieckmann串联反应或分子内Michael环化反应。鉴于 (17) 生成 (18) 的非对映选择性、Siloxyisobenzofuran发生Diels-Alder反应结果类似性以及前人的报道(Figure 4),作者认为该非对映选择性螺环化反应可能是阴离子介导Diels-Alder的反应机制。

随后,(18)经钯介导的脱烯丙基化、光介导脱羧碘化、锂卤交换引发分子内亲核酰基取代共三步反应以 72% 的收率顺利获得 Trans-Decalin (21),(21) 在PIDA 和I2 的体系下发生选择性的跨环氧化反应生成关键的砌块[3.2.1] oxabicycle (7),而后 (7) 与 CAN 反应生成一种瞬态醌中间体,而后被联二亚硫酸钠还原,共计10步,以8%的总收率完成了天然产物(±)-Dracocephalone A (1)的全合成 (Figure 6),(1) 的结构通过X-射线单晶衍射确定。

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Figure 7. (A) Totalsynthesis of (±)-Dracocequinone A (4) and  (B) solvent/water-induced reversal of oxidation selectivity.(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

受(±)-Dracocephalone A(1)的全合成工作的启发,作者以砌块 (7) 为关键中间体,通过TsOH处理获得萘酚 (22)。对 (22) 生成 (23) 的反应条件进行优化发现(Figure 7A,7B),DDQ和无水二氯甲烷体系下仅获得痕量的 (23),而DDQ、1,4-dioxane和水的体系中可以65%的收率获得关键中间体(23),进一步说明了水在 (22) 转化为 (23) 中的重要性。(23) 经乙酰基化 (24,X-射线单晶衍射确定其结构)、CAN氧化以及原位脱除乙酰基,以两步44%的收率完成了天然产物(±)-Dracocequinone A (4) 的全合成(Figure 7A)。另外一方面,作者以 (22) 为关键反应砌块,经乙酰化、DMP氧化、醛氧化成羧酸共三步获得砌块(27)。(27) 通过Wohl-Ziegler溴化生成内酯砌块 (28)。同时,(28) 发生CAN氧化以及原位脱除乙酰基两步完成了天然产物(±)-Dracocequinone B (5) 的全合成(Figure 8)。

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Figure 8. Total synthesis of (±)-dracocequinone B (5)(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

总结

John Wood教授以醛和苯甲酰胺为起始原料,以非对映选择性螺环化和CAN氧化为关键步骤,总共10步反应,8%的总收率首次完成了天然产物(±)-Dracocephalone A(1)的全合成。该工作所建立的合成策略被成功用于同源天然产物的全合成中,分别以13步和15步首次完成了天然产物(±)-Dracocequinones A (4) 和B (5) 的全合成。该方法的效率和规模制备中间体的能力上极大地促进了活性中间体以及其它Nor-Abietanoids 和Trans-Decalin天然产物的全合成。


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