吲哚是药物化学化合物和天然产物中最广泛的含氮杂环，因此是开发后期骨架编辑反应的理想底物。将一个氮原子直接插入吲哚骨架中可以直接得到N,N-杂环，而不改变起始吲哚上的其他结构。吲哚转化为这样的生物等位结构，在药物化学库中不常见，但在现代药物发现中被广泛认为是特权的药效团，可能对后期多样化领域产生变革性的影响，促进候选药物的发现和优化。

作者报道了一种将氮原子插入吲哚得到N,N-杂环的方法。根据母体吲哚结构取代的区别，可以选择性地得到喹唑啉或喹唑啉。该反应官能团兼容范围广，大量的天然产物和商业药物可以转化为它们相应的生物等位结构类似物。

为了将吲哚转化为相应的N,N-杂环，作者选择商业易得的高价碘和氮源获得的原位生成的氮宾为氮原子贡体。此前这类试剂已被用于氮删除反应而不是插入。在作者的设计中，首先会通过[2+1]环加成反应得到氮丙啶中间体。随后发生碘苯的消除和芳构化，从而扩环得到N,N-杂环的产物。

图1. 研究背景及机理设计（图片来源：Science）

图2. 反应条件优化与筛选（图片来源：Science）

图3. 底物拓展（图片来源：Science）

为了展示该方法的应用前景，作者进行了一系列含吲哚环底物的转化：1）受保护的色氨酸可以8 mmol规模反应并以良好的收率获得含喹唑啉骨架的非天然氨基酸；2）神经激素褪黑素和β-肾上腺素受体拮抗剂吲哚洛尔可以经过修饰获得相应的喹唑啉；3）含有α, β-不饱和酰胺的N-阿魏羟色胺骨架以81%收率转化为喹唑啉衍生物；4）生物活性分子匹普利宁衍生物以及brevianamide F的类似物均能实现这一转化，并得到相应的喹唑啉衍生物；5）三环tryptoline-3-羧酸和1,2,3,4-四氢-7-苄氧基环戊二烯并[b]吲哚-3-乙酸也能成功地转化为相应的喹唑啉产物。

图4. 反应应用（图片来源：Science）

Bill Morandi课题组利用氨基甲酸铵和高价碘试剂生成的氮宾成功实现了对吲哚骨架的氮原子插入，大大丰富了分子编辑与后期修饰领域的成就，获得了一系列喹唑啉或喹唑啉等生物电子等排体。该方法具有条件温和、官能团耐受性好，并且对生物活性分子的后期骨架修饰也有很好的效果，具有很高的应用前景。

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