药物多是通过抑制或者增强靶标蛋白的活性来达到治疗疾病的目的。然而，这些药物要与靶点蛋白的活性位点结合才能发挥作用。在已知的药物靶点蛋白中，含有可结合活性位点的靶点蛋白只占20%左右，80%的靶点蛋白为不可成药靶点。于是，如何通过作用于绝大多数的不可成药靶点来开发药物成为许多公司的研发重点。当前，开展最多的研究是利用核酸药物或基因治疗手段对这些靶点的基因水平进行控制，以达到控制靶点蛋白水平的目的。

近几年，基于细胞内蛋白降解途径进行蛋白降解来开发蛋白靶向降解技术成为药物研发新的热门方向。蛋白降解技术的研究使许多已知的不可成药靶点成为可成药靶点，并有望克服耐药性问题。蛋白靶向降解技术的研究主要用于去除特定肿瘤蛋白，在自身免疫疾病等治疗方面的研究也取得了较大突破。

细胞内蛋白降解途径主要有溶酶体途径和泛素-蛋白酶体系统（UPS）。其中，泛素-蛋白酶体系统是体内蛋白降解的主要途径，体内80%的蛋白通过该途径降解。因此，蛋白降解技术相关的研究也主要围绕此途径开展，相关项目进展也更快。

基于泛素-蛋白酶体系统技术：多个产品进入临床试验阶段

PROTAC，即蛋白降解靶向嵌合体，是当前最被熟知、被研究最多的一种基于泛素-蛋白酶体系统的蛋白降解技术。PROTAC一般由三部分组成：靶点蛋白结合配体、E3连接酶结合配体，以及链接两者的连接体（Linker）。PROTAC通过自身的两个配体分别与靶点蛋白和E3连接酶结合，将两者连接到一起，从而启动泛素化过程来降解蛋白，释放的PROTAC会继续重复下一个蛋白的降解过程。

PROTAC技术的发现，吸引了众多科研机构开展相关研究，一批开展研究较早并已取得一定成果的研究人员正在创业，各大龙头药企也通过各种方式加紧布局。

分子胶是除PROTAC技术以外、泛素-蛋白酶体系统另一种研究比较多的技术。这类技术是通过特异性的介导蛋白与蛋白相互作用，来拉近E3泛素连接酶与靶点蛋白之间的距离，实现蛋白泛素化降解的小分子。分子胶的研究要早于PROTAC技术，与后者不同的是，分子胶是单分子，分子量较PROTAC要小，不需要Linker将两个分子连接以发挥作用，但分子胶的设计难度较高。

根据相关报道，目前PROTAC和分子胶领域都有多个产品进入临床试验阶段。

其他基于泛素-蛋白酶体系统的技术还有分子伴侣介导的蛋白降解剂（CHAMP）、抗体偶联新降解剂（AnDC）技术等。

基于溶酶体途径研究技术：多处于高校、研究院所研究阶段

由于泛素-蛋白酶体系统的降解靶点蛋白主要是胞内蛋白，而膜蛋白、胞吞的胞外蛋白、细胞器和蛋白多聚体的降解通常是经由溶酶体途径完成，因此，基于溶酶体途径的相关技术的研究是对泛素-蛋白酶体系统的补充。溶酶体途径包括内体/溶酶体途径和自噬途径，都已经有相关的技术开始研发。

内体/溶酶体途径是通过内吞作用将靶点蛋白运送到溶酶体进行降解，目前主要技术有溶酶体靶向嵌合体系统（LYTAC）。该系统是一种利用细胞表面溶酶体靶向受体（LTRs）介导的蛋白质向溶酶体运输的系统，由两部分组成：一部分是与靶点蛋白结合的特异性抗体或小分子，另一部分是能与LTRs结合的长链（如含寡聚甘露糖6-磷酸的长链），可以保证靶点蛋白能够被LTR介导进入溶酶体降解。

自噬途径是通过自噬体将靶点蛋白运送到溶酶体进行降解，主要有自噬靶向嵌合体（AUTAC）、自噬连接化合物（ATTEC）。

AUTAC与PROTAC技术设计类似，但其是基于自噬途径的K63多泛素化修饰研究的技术，由靶点蛋白识别配体和K63泛素化修饰信号标签两部分组成，能够对靶点蛋白和受损的线粒体等细胞器进行降解，但该技术过程复杂，稳定性较差，当前的研究较少。

ATTEC是基于自噬体表面的特异性标记蛋白——微管相关蛋白1A/1B-轻链3（LC3）来运输和降解靶点蛋白。ATTEC分子的设计与分子胶类似，不需要Linker，分子直接与LC3和靶点蛋白结合，然后通过自噬体进行蛋白降解。此外，ATTEC对降解核酸和受损的细胞器也有一定作用。

此外，还有伴侣蛋白介导的自噬 （CMA）等技术。CMA是基于靶点蛋白依赖分子伴侣与溶酶体表面的受体蛋白LAMP2A结合，将其运输到溶酶体进行降解，这个过程的效率与LAMP2A的数量有关。因此，通过设计能够增加LAMP2A数量分子来介导靶点蛋白的降解过程。

相比泛素-蛋白酶体系统有诸多企业和资本进入，溶酶体途径则由于研究较晚，多处于高校、科研院所研究阶段，开展商业合作的项目很少。

可以看出，蛋白降解技术具有诸多优势，其研究应用为药物开发提供了新的方向，有助于破解当前药物研究面临的诸多难题。随着相关研究的逐步深入，蛋白降解技术也将实现新突破。