沈阳药科大学在降尿酸药物开发领域取得新进展

近日，药物化学权威杂志European Journal of Medicinal Chemistry（IF=6.514）发表了沈阳药科大学制药工程学院王绍杰教授课题组在新型黄嘌呤氧化酶抑制剂开发领域的2篇最新研究成果，论文题目分别为“Intramolecular hydrogen bond interruption and scaffold hopping of TMC-5 led to 2-(4-alkoxy-3-cyanophenyl)pyrimidine-4/5-carboxylic acids and 6-(4-alkoxy-3-cyanophenyl)-1,2-dihydro-3H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-ones as potent pyrimidine-based xanthine oxidase inhibitors”和“Design, synthesis, and biological evaluation of N-(3-cyano-1H-indol-5/6-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamides and 5-(6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-1H-indole-3-carbonitriles as novel xanthine oxidase inhibitors”。

高尿酸血症是一种代谢性疾病，即人体产生的尿酸盐结晶沉积在关节和肾脏中引发痛风性关节炎和尿酸性肾结石。目前，高尿酸血症的发病率逐年提升，现有治疗药物疗效有限且副作用明显。开发低毒高效的新型降尿酸药物对在高尿酸血症治疗领域具有重要意义。

黄嘌呤氧化酶（XO）是体内尿酸生成过程中的关键限速酶，可催化次黄嘌呤向黄嘌呤及黄嘌呤向尿酸的转化。抑制XO的活性能有效降低尿酸水平，进而预防和治疗高尿酸血症、痛风等相关疾病。

课题组前期研究发现嘧啶类XO抑制剂具有明显的成药潜力，因此进一步采用FBDD策略设计并合成了一系列吲哚-嘧啶衍生物，其中化合物13g和25c表现出较好的体外活性，IC50值分别为0.16μM和0.085μM，均在10mg/kg剂量下显著降低大鼠血清尿酸水平，具有深入开发的潜力。除此之外，课题组在嘧啶类XO抑制剂TMC-5的基础上，通过破坏分子内氢键和基于分子内氢键的骨架跃迁这两种策略，分别设计了嘧啶羧酸系列和嘧啶并吡唑酮系列化合物，其中优选化合物15a和19a表现出显著的体外和体内活性，为XO抑制剂的研究提供了新思路。

沈阳药科大学药物化学专业博士生张冰和赵佳星分别为2篇论文第一作者，制药工程学院王绍杰教授为通讯作者。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113928

       https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.114086

沈阳药科大学在抗血栓药物研究领域取得新进展

日前，药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（IF = 7.446）发表了沈阳药科大学制药工程学院王绍杰教授课题组在P2Y1/P2Y12双靶点抑制剂开发领域的最新研究成果，论文题目为“Switching a Xanthine Oxidase Inhibitor to a Dual-Target Antagonist of P2Y1 and P2Y12 as an Oral Antiplatelet Agent with a Wider Therapeutic Window in Rats than Ticagrelor”。

急性冠状动脉综合征是一种常见的血栓栓塞性疾病，其严重威胁人类健康。血小板在血栓栓塞性疾病中发挥重要作用，ADP与血小板细胞膜上的两种G蛋白偶联受体P2Y1和P2Y12结合，然后进一步激活血小板上的糖蛋白受体IIb/IIIa，并导致持续的血小板聚集和血栓生长。目前，临床上广泛应用的抗血小板药物为P2Y12受体抑制剂，例如氯吡格雷、替格瑞洛和坎格瑞洛等，展示了较强的抗血栓效果，然而它们均起效较慢，并且具有较高的出血风险，限制了其广泛应用。P2Y1受体作为治疗血栓性疾病的新型靶点，其抑制剂具有较好的抗血栓效果和较低的出血风险。目前，P2Y1受体抑制剂还未有上市药物报道。因此，有必要开发P2Y1抑制剂或P2Y1/P2Y12双靶点抑制剂，可能会展现更低的出血风险。

课题组前期开发的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂WSJ-557，在其动物体内评价过程中，意外发现其具有明显的抗血小板作用。课题组进而以WSJ-557作为先导化合物，对其进行了结构优化得到了2-苯基-1H-咪唑类衍生物。其中，化合物24w和25w均具有较好的体外ADP诱导的抗血小板活性。药动学评价显示，大鼠口服化合物24w或25w后起效快，其Tmax分别为0.46和0.167 h。体内药效学研究表明，化合物24w口服剂量10 mg/kg下与替格瑞洛抗血栓药效相当，且出血风险显著降低，其出血时长和出血重量分别降低了3.54和9.73倍。结果表明，化合物24w具有更宽的治疗窗，安全性更高，可以作为治疗动脉血栓形成及相关疾病的潜在候选药物。

沈阳药科大学药物化学专业博士生雷玉和张冰为论文共同第一作者，制药工程学院王绍杰教授和生命科学与生物制药学院牟艳华副教授为共同通讯作者。

文章链接：https://dx.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c01524

沈阳药科大学在胶质瘤治疗药物研究领域取得新进展

近日，药物化学权威期刊European Journal of Medicinal Chemistry（IF=6.514）发表了我校制药工程学院王绍杰教授课题组在雷公藤红素治疗胶质瘤领域的最新研究成果。论文题目为 “Synthesis and biological evaluation of celastrol derivatives as potential anti-glioma agents by activating RIP1/RIP3/MLKL pathway to induce necroptosis” (DOI：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.114070)。

神经胶质瘤是最常见且高度增殖的恶性脑肿瘤，在临床实践中具有很高的发病率和复发率，占所有恶性脑肿瘤的82%。目前仅有少数药物可用于胶质瘤的治疗，并且这些药物不能满足临床治疗的需求。因此需要开发新的抗胶质瘤药物。

课题组以雷公藤红素为母体化合物，应用点击化学策略设计了两类雷公藤红素三氮唑衍生物，对5种胶质瘤细胞进行活性筛选。最优化合物6i对U251的IC50值为0.94 μM，其抗增值活性比雷公藤红素提升4.7倍。机制研究表明，该化合物可通过激活RIP1/RIP3/MLKL通路从而引发细胞程序性坏死最终导致肿瘤细胞死亡。在斑马鱼U251细胞系的异种移植模型中，化合物6i表现出有效的抗神经胶质瘤活性。

沈阳药科大学药物化学专业博士生冯尧为论文第一作者，制药工程学院教授王绍杰与生命科学与生物制药学院牟艳华副教授为共同通讯作者。

文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523421009193