一、抗肿瘤1类新药Akt抑制剂Hu7691的研发及成果转让

类型：1类新药临床试验批件及成果转让

主要完成人：胡永洲、杨波、何俏军、董晓武、翁勤洁

简介：蛋白激酶B（Akt）在超过50%的肿瘤中过度活化，已成为抗肿瘤药物研发的热门靶点之一。基于国内外在研Akt抑制剂亚型选择性差进而导致的心脏毒性和高血糖症两大亟需解决的临床问题，聚焦Akt抑制剂亚型选择性的提高，经自主设计、优化筛选获得具有自主知识产权的新分子实体Hu7691。Hu7691在提高药效的同时可显著降低心脏毒性和高血糖症，与现有临床在研Akt抑制剂相比具有明显优势。

目前该候选药物已完成临床前研究，获得国家药品监督管理局临床试验许可（通知号2020LP00826），并以总金额1亿元人民币将Hu7691的独家开发权利转让于广州市力鑫药业有限公司。

二、醋酸吡可利布的抗急性白血病临床试验

类型：1类新药临床试验批件

主要完成人：刘滔、胡永洲、李佳、周宇波、宋品娆、童乐仙

简介：急性白血病是恶性程度极高的血液肿瘤，其中FLT3基因突变的急性白血病预后差、易复发，是临床治疗难题。前期通过生物信息分析与实验验证发现CHK1抑制剂对FLT3突变细胞尤其敏感。CHK1是控制S和G2/M检查点的主要激酶，是靶向抗肿瘤药物研究的热门靶标之一，但目前无上市药物。

课题组采用计算机辅助药物设计和骨架迁越等理性药物设计，通过从分子到细胞再到动物水平较为系统的生物学评价，发现候选化合物吡可利布，它有着全新骨架，具有更好的激酶选择性、良好的成药性、显著药效、治疗窗口宽等特点。该项目于2020年8月获得临床试验批件。

三、肿瘤药物耐药的遗传学与表观遗传学标志物的发现与临床解决方案研究

类型：国家重点研发计划研究成果

主要完成人：曾苏、陈枢青、周展、余露山、潘利强

简介：围绕抗肿瘤药物耐药，从基础理论研究、核心关键技术攻关、样本库与生物信息学工具开发、基因检测试剂盒开发、新药研发和临床解决方案，开展系统研究。在Cell等发表学术论文41篇，申请发明专利21项，授权7项，PCT 1项（4个国家授权），软件著作权2项，构建并发布数据库4项，获得药物临床试验批件2项；开展了2项由研究者发起的科研型临床试验并取得了阶段性的临床成果，将研究成果应用在面向人民生命健康的主战场，为肿瘤药物耐药患者带来实实在在的治疗效果。国家卫健委专家组认为，项目完成了计划任务和相关考核指标，达到预期目标和成效。同意通过综合绩效评价，总分88.2。

四、CDK2选择性降解剂的发现及其诱导白血病细胞分化作用研究

类型：原创性研究论文

主要完成人：应美丹、何俏军、杨波、邵雪晶

简介：急性髓性白血病AML是临床高发的造血干细胞分化障碍性疾病，目前治疗药物难以满足临床需求，亟待研发新药物。课题组于2018年首次报道了CDK2具有调控AML细胞分化的关键作用，发现沉默CDK2在体内外模型上分化效果很显著，率先提出CDK2可作为AML分化治疗的全新靶标（《Blood》，2018年）。由于CDKs激酶家族蛋白具有高度同源性，如何研发针对CDK2的选择性抑制剂一直是领域内重大难题。近期课题组与清华大学饶燏教授课题组合作，开发了首个靶向CDK2的选择性PROTAC降解剂：CPS2。研究发现CPS2能促进不同细胞系中CDK2的快速有效降解，而不会引起其他CDKs的降解，且对不同亚型的AML原代细胞分化效果显著。这些研究成果有望为AML药物治疗提供崭新策略。相关成果于近期发表在《Nature Chemical Biology》，并获授权国家发明专利1项。

高选择性CDK2降解剂的研发（上左：现有CDK2抑制剂的缺点；上右：CDK2降解剂的优势；下：CRBN E3酶-CPS2-CDK2三元复合物模型）

五、基于AI的药物设计与药靶发现方法研究

类型：阶段性创新成果

主要完成人：侯廷军、朱峰、李丹、康玉

简介：构建并更新了一系列辅助药物设计或药物靶标发现的药物信息学大数据平台（CovIDB、PROTAC-DB、TTD、VARIDT和INTEDE），5项成果发表于《Nucleic Acids Research》，获得领域内的广泛使用（辅助开展了抗新冠病毒药物的重定位研发等）和引用（2项工作入选ESI高被引论文）；开发了基于AI的药物设计和药靶发现软件系统（ChemFLuc、ASFP、ChemAGG、NOREVA和ANPELA），并基于这些软件开展新药发现和应用研究，获得了一批结构新颖的先导化合物和候选药物分子，7项成果发表在《Nucleic Acids Research》、《Brief Bioinformatics》和《Journal of Medicinal Chemistry》等重要的生物医药国际期刊。获批软件著作权10项，申请国家发明专利10余项。该系列研究为开发具有自主知识产权的AI药物设计软件系统，为加快创新药物研发做出积极的贡献。

基于AI的成药性、毒性和专一性预测软件平台

六、SIRT1抑制剂烟酰胺有效干预索拉非尼手足皮肤反应

类型：原创性研究论文

主要完成人：何俏军、杨波、罗沛华、颜皓

简介：手足皮肤反应（HFSR）作为索拉非尼临床应用中最为严重的毒副反应之一，极大影响患者的生活质量并限制其在临床的治疗效果。HFSR发生机制未明，临床缺乏有效干预策略。课题组首次发现血管内皮细胞在HFSR中的关键作用，明确了血管内皮细胞来源的s-HBEGF作用于角质形成细胞，上调角质化重要调控因子SIRT1的表达，进而持续激活下游分化通路，最终导致过度角质化的分子过程。体内外实验证实SIRT1抑制剂烟酰胺具有干预HFSR的作用。临床35位患者服用烟酰胺后，HFSR均显著改善。目前已开展随机对照Ⅱ期临床试验。相关研究成果于2020年4月在《Cell Research》上发表。

索拉非尼诱导的HFSR分子机制

七、基于转基因细菌纳米囊泡的程序性抗肿瘤新策略

类型：原创性研究论文

主要完成人：彭丽华、王毛泽、高建青

简介：皮肤黑色素瘤是一种位于表皮基底层与真皮层、进展快、转移迅速的恶性肿瘤。临床常采用手术切除或光热治疗来清除肿瘤实体，但病灶深部残留及弥散性分布的黑色素瘤细胞易导致术后肿瘤快速复发及转移。本研究首次报道了利用转基因工程菌制备纳米囊泡经修饰后构建一种自带活性蛋白，且兼具透皮、靶向功能，能同时提供光热干预、控制释放活性蛋白的多功能一体化纳米制剂。该纳米制剂涂布于肿瘤局部后，能通过纳米尺寸效应与皮肤的融合作用高效穿透角质层，并进一步特异识别黑色素瘤细胞，通过近红外光热效应清除肿瘤实体，并响应释放活性蛋白，诱发残存的肿瘤细胞凋亡，实现光热-蛋白程序性干预，显著增强抗肿瘤效果，延缓肿瘤复发及转移，为人体浅表肿瘤的治疗提供全新策略。相关成果于2020年7月发表在《Science Advances》。

多功能一体化纳米制剂的构建与抗肿瘤作用示意图

八、急性肾损伤靶向治疗药物—丝氨酸修饰壳聚糖-SS31前药

类型：原创性研究论文

主要完成人：杜永忠、刘迪

简介：急性肾损伤(AKI)发病迅猛，死亡率高，目前临床缺乏有效的药物治疗手段。治疗药物的肾脏损伤部位-肾小管的递送是影响其疗效的重要原因。本研究首先发现了壳聚糖的天然阳离子特性可以赋予其体内的快速肾脏分布；在此基础上化学结合与肾损伤分子1 (Kim-1)的特异性相互作用的L-丝氨酸，设计合成了AKI肾靶向前药—L-丝氨酸修饰壳聚糖-SS31(SC-TK-SS31)。SC-TK-SS31可将线粒体靶向抗氧化剂SS31有效递送至肾小管上皮细胞；并响应损伤部位的活性氧(ROS)释放出SS31，保护线粒体、减少氧化应激、炎症和细胞凋亡，有效地缓解AKI。这种分步精确递药策略为肾脏疾病的治疗药物的设计与研发，提供了新思路。该成果于2020年10月在《Science Advances 》上发表，并被《Nature Reviews Nephrology》（2020年）重点关注。

SC-TK-SS31前药响应ROS释放SS31，实现AKI安全高效治疗

九、近红外二区程序性光控基因编辑系统

类型：原创性研究论文

主要完成人：平渊、陈小红、陈宇轩

简介：基于近红外二区（NIR-II）光控基因编辑系统可在NIR-II的光照下，通过光热转化启动Cas9质粒的转录调控，实现近红外二区光控基因编辑。由于该系统可在细胞水平及动物水平高效递送Cas9质粒，且NIR-II光具有深部组织穿透力，因而可以有效通过提高 CRISPR/Cas9介导的基因组编辑的时空特异性。相关成果于2020年2月在《美国科学院院刊 (PNAS)》上发表。

光控基因编辑用于保护小鼠免受急性肝损伤

十、血糖响应智能胰岛素/胰高血糖素复合贴片

类型：原创性研究论文

主要完成人：顾臻、王金强、李洪军

简介：课题组利用透皮微针贴片同时负载具有相反调节作用的两种血糖调节激素—胰岛素和胰高血糖素，并在小鼠模型上验证了其能随血糖响应实现可控释放的功效。这一创新性研究模拟胰岛中的α细胞和β细胞的功能，可根据血糖变化动态调控两种激素的释放（高糖时促进胰岛素释放；低糖时促进胰高血糖素释放），实现血糖水平的有效调节。该智能复合贴片有效地避免了频繁的血糖检测和胰岛素剂量调控的不便，也为糖尿病患者因个体差异和生活方式改变所带来的低血糖隐患提供了双重安全保障。相关工作于2020年11月在《美国科学院院刊（PNAS）》上发表。

葡萄糖双响应复合贴片示意图（红色微针阵列模块装载胰岛素；蓝色微针阵列模块装载胰高血糖素）