全速推进新冠灭活疫苗研发——新冠疫苗临床试验应急审批纪实（上）

全球新冠肺炎疫情蔓延下，疫苗研发对疫情防控至关重要，更是人类战胜疫情的关键。

这是一场与病毒赛跑的科技战，疫苗研发通常以“年”计。而在中国，仅用时4个月，已有一个重组腺病毒载体疫苗和四个灭活疫苗相继获得国家药品监督管理局批准进入临床试验。其中，Ⅰ期临床试验已累计完成539名志愿者接种，有的已经获得了初步的安全性和中和抗体产生的数据；Ⅱ期临床试验已经累计完成2036名志愿者的接种，正在开展全过程接种和安全性、有效性评价，各项目预计将在今年7月陆续完成Ⅱ期临床试验。——这是5月15日国新办新冠肺炎疫情常态化防控工作新闻发布会上公布的数据。在新冠疫苗研发速度上，中国已处于全球最领先阵列。

“科研人员在争分夺秒做研发，审评人员则全力对新冠疫苗研发给予服务与支持。”4月12日，当国家药监局药品审评中心（以下简称药审中心）向国药集团中国生物武汉生物制品研究所（以下简称武汉所）签发了全球第一个新冠灭活疫苗（Vero细胞）临床试验批件时，回顾疫苗从立项到进入临床的全过程，药审中心首席审评员王涛感慨地总结：“我们没有让疫苗研发因为审评人员耽误一分钟时间。”

疫苗申报临床之时即审评结束之日

促进安全有效的疫苗早日上市，是研发者和审评人员共同的心愿。在新冠疫情发生之初，我国最早分离得到毒株，国务院应对新型冠状病毒肺炎疫情联防联控机制科研攻关组迅速成立疫苗研发专班，为了更大限度的提升疫苗研发的成功率，在梳理分析不同的技术基础和可能性之后，设计了灭活疫苗、基因工程重组亚单位疫苗、腺病毒载体疫苗、流感减毒活病毒载体疫苗和核酸疫苗五条技术路线，全力推进疫苗攻关。

1月19日，国药集团中国生物成立科研攻关领导小组，布局三个研究院所，在两条技术路线上开发新冠疫苗。几乎与此同时，国家药监局启动应急审批程序，全力推进疫情防控药品、疫苗早日上市。仅仅不到3个月，武汉所研发的新冠灭活疫苗已在全球率先进入临床试验。

“疫苗从立项研发到临床是一个漫长的研究过程，需要完成一系列动物试验，包括免疫原性试验、动物攻毒保护试验、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验等；三批临床试验样品需经过中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）检定合格；药审中心对申请人提交的申报资料遵照相关的技术要求评审，认可其达到国家批准临床试验的相关要求。”王涛介绍，面对新冠疫情的考验，国家药监局制定了抗新冠肺炎药品特别审评工作方案。在此方案保障下，药审中心建立了“研审联动，随研发随提交，随提交随审评”的审评工作机制，研发与审评并联，研发结束即审评结束，第一时间将疫苗推向临床。

“新冠灭活疫苗产品临床试验应急审批时，可在24小时内完成审批流程，而正常流程下需要60个工作日。”药审中心生物制品临床部主审审评员李英丽的一张工作时间表，记录了某个新冠灭活疫苗获批临床试验的过程：从晚上6点半收到全套申报资料以及召开特别专家组会议开始，此后每一个工作环节的时间单位都是以半小时计算，最终到临床试验签批、批件送达申请人手中时，是第二日下午5点半，整体不超过24小时。

 将临床试验审批时间从60个工作日压缩到24小时，依托的就是“研审联动”的工作机制。

何谓“研审联动”？王涛介绍，为合理配置审评资源，规范有序指导药物研发，药审中心对药学和药理毒理首次提交资料的节点提出具体要求。申请人首次提交资料后，根据阶段性研究进展滚动提交资料，药审中心同步对资料进行预审评。申请人完成药学研究、非临床研究后，经自我评估符合临床试验要求的，可及时与审评团队进行沟通。经审评团队评估，对于申报资料准备充分，通过立项科学性和可行性评议的申请，可提请特别专家组进行评估和审核是否可纳入特别审批程序。

每接收到一次申报资料，就意味着审评人员要对所有资料重新再审一遍，工作量翻倍增长，这种工作方式可谓“不惜人力，不计时间”。药审中心生物制品临床部部长高晨燕回忆，某个获批临床试验的疫苗产品，前后递交资料的次数达14次；另一个疫苗研发企业则递交了7次资料，直到召开特别专家组会议的那天上午，企业还在对资料进行修改。“只有这样，才能既争分夺秒，又尊重科学、不降低标准，保证临床前研究的安全性和有效性评价项目一个不少，充分保护受试者安全。”她表示。

 技术支撑破解研发难题

灭活疫苗是由完整病毒组成，通过理化方法灭活其致病性，仍然保持病毒的全部或部分免疫原性，通过灭活验证、提纯等工艺过程制备候选疫苗。接种后病毒抗原可以刺激机体产生免疫应答，产生抗体达到保护作用。我国研发灭活疫苗基础较好，当前国内已有多家研究机构和企业在紧锣密鼓地研发新冠灭活疫苗中。

“疫苗检验周期相较于其他药品需要更长时间。”药审中心生物制品药学部主审审评员项金忠介绍，为此国家药监局特事特办，支持申请人提前与中检院对接种子库、临床样品等的检验和质量标准复核事宜，并与中检院就质量复核等相关工作做好对接，以节省疫苗检验时间。

按照应急检验的要求，中检院提前介入疫苗研发，针对紧急情况下突击研发的新疫苗，与研发单位沟通疫苗质量标准和检验相关问题的任务比平时繁重了数倍。

承接新冠灭活疫苗检验任务的，是中检院呼吸病毒疫苗室李长贵团队以及徐康维、权亚茹等技术骨干。“灭活疫苗研发企业涉及4家，每个研发产品的特点和情况不尽相同，因此各产品的质量标准和检验方法等的考量也需要更有针对性。”李长贵表示，团队利用技术储备，制备纯化了羊抗新冠病毒、羊抗新冠病毒Spike蛋白、兔抗新冠病毒、兔抗新冠病毒Spike蛋白、兔抗新冠病毒Spike蛋白RBD区等多个抗体，提供给多家灭活疫苗生产企业建立抗原含量检测方法，为推进疫苗研发进程、确保疫苗质量奠定了基础。

毒种是研发和制备疫苗的基础，毒种质量直接影响疫苗的安全性有效性。李长贵介绍，由于没有高中和效价的抗血清，各企业无法进行病毒鉴别、支原体、外源因子等项目的检测。于是团队采用多种途径、多种免疫策略，率先以SPF家兔制备了高效价抗血清，用于国内所有企业生产用毒种的检测，解决了毒种质量控制的难题。——使企业加速具备了申报注册检验的条件。

 疫苗的体内效力试验直接体现疫苗的有效性，然而，这一实验需在P3实验室（生物安全防护三级实验室）才能完成，而国内P3实验室的数量远远不能满足众多研发团队的需求。“在当时，各企业前期建立的检测方法均需通过病毒中和实验进行检测，具有很高的生物安全风险。团队与企业联合攻关，通过免疫小鼠后进行总抗体的检测，建立了无需P3实验室的体内效力检测方法。”他表示，这一检测方法使疫苗研发进度不再因实验室数量而受制约。

提前布局，连续破解多个难题，为开展应急检验奠定了基础。3月15日，北京科兴中维生物技术有限公司送检首批新冠灭活疫苗，中检院迅速启动检验。以中检院呼吸病毒疫苗室为例，截至目前，已陆续检验了4家研发单位的新冠灭活疫苗36批、原液18批和安慰剂4批，占已开展同步检验的132批次疫苗、原液和安慰剂/对照的44%，已发出检验报告42份，为我国新冠灭活疫苗在全球率先进入临床试验创造了先决条件。

科学开展临床有效性评价

       4月13日、4月27日、5月13日，继武汉所研发的新冠灭活疫苗之后，北京科兴中维生物技术有限公司、中国生物北京生物制品研究所、中国医学科学院医学生物学研究所研发的新冠灭活疫苗相继获得临床试验批件。

       “疫苗进入临床试验阶段后，就需要药监部门加强临床试验过程监管，科学开展临床安全有效性评价，督促申请人履行主体责任，加强临床试验过程中安全信息报告及风险管理。”药审中心临床试验管理处负责人王海学介绍，为保障临床试验质量，保护受试者权益，药审中心于5月2日向获得临床试验批件的四个疫苗品种的申请人正式发出《关于加强新冠肺炎疫苗临床试验安全信息报告及风险管理的通知》，明确了申请人的临床试验主体责任，要求申请人严格按照临床试验管理规范、临床试验批件的要求开展临床试验，建立完善的药物警戒体系，制定完善的风险控制措施，加强临床研究样品的质量控制，及时报告临床试验的阶段性进展情况，设立数据安全监查委员会，及时开展风险沟通交流，并建议对受试者进行长期安全性观察等。

       “临床试验管理处每日与申请人沟通交流，掌握疫苗临床试验进展、病例入组情况和安全性信息，同时在疫苗审评适应症团队间加强沟通，进行风险的分析和评估，建立了高效的风险监测和沟通交流机制。”王海学介绍，仅以1家新冠疫苗研发机构/企业为例，从获批临床至4月下旬，据不完全统计，除临床试验进展及安全性信息的日报之外，药审中心还与申请人进行了14次特别沟通。

       为加强申请人对安全信息开展及时、动态的风险监测和评估，药审中心临床试验管理处还起草了临床研究进展和安全性信息汇总的报告表，确定了明确、统一、规范的安全信息报告的内容和格式，要求申请人每日报告临床试验入组人数和SAE、SUSAR情况；并建议尽早提交Ⅰ、Ⅱ期临床试验数据，以期及时评估疫苗早期临床试验数据，同时加快推动和支持疫苗后续临床研究的开展。

       与此同时，药审中心针对新冠疫苗获批上市的基本条件以及Ⅲ期临床保护效力试验设计与实施策略等方面的问题，积极与国内外专家以及业界研发人员进行探讨，以期达成共识并获得相关各方的支持，全力推进新冠疫苗早日上市。 （文/中国医药报记者陆悦） 

像水一样无处不在——新冠疫苗临床试验应急审批纪实（下）

 疫苗审评工作可谓千头万绪，如何最有效地调动有限的审评资源，在保障安全性有效性的前提下推进疫苗更快地进入临床试验？

       在国家药品监督管理局抗新冠肺炎药品特别审评工作机制下，药监部门集中优势技术力量，结合疫苗研发进展，科学、及时、有序推进疫苗应急审评工作。在国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）首席审评员王涛眼里，这一工作机制“像水一样无处不在，却又无比流畅”。

建机制组团队

       春节期间，与疫苗研发立项几乎同时，药审中心抗新型冠状病毒药物特别审评工作小组正式成立。药审中心从11个业务部门抽调骨干力量，组成适应症团队，设立A/B岗，24小时保持战斗状态；针对抗新冠药物审评工作的立项科学性和可行性、专家评估和审核两个环节，建立了工作程序，以指导企业应急申报，规范内部特别审评行为。此外，特别审评工作的具体流程、时限要求、流程控制和工作纪律也一一明确。针对每个疫苗品种，药审中心组建了由药学、药理毒理、临床、统计专业等相关技术骨干的9个审评团队，全力服务疫苗研发。团队承担从品种研发期间的沟通交流到品种申报后的技术审评工作，以保证在产品研发过程中开展审评工作，在产品申报后第一时间完成审评；疫苗获批临床后，审评团队还要继续与研发团队保持联系，跟进临床试验情况，解决遇到的问题，推进疫苗上市步伐。“这种各专业合作组建适应症团队的工作模式，既强调独立性，又强调相互支持，极大提升了审评工作效率。”王涛表示。

       负责为疫情防控所需药品和医疗器械提供检验检测技术支撑的中检院，也在第一时间成立新冠肺炎疫苗应急检验工作专班。为缩短检验时限，组建了多个团队参加新冠疫苗检验，在生物制品检验所统一协调下，按照五类新冠疫苗产品，充分发挥各团队的技术优势，由呼吸病毒疫苗室、虫媒室、肝炎肠道病毒室、艾滋病室四个科室担任不同路线的疫苗主检，其他科室按照分工参加协检。春节期间，疫苗检验团队均全员坚守岗位，通过梳理在研疫苗的关键质控项目、技术瓶颈、检验条件以及面临的主要困难等，制定针对性的工作措施和解决办法，迅速进入应急检验状态，对所有新冠疫苗开展同步检验。

 立标准定原则

       组织保障已就位，部门合作已协调，工作流程已规范，优势技术力量全部集中，接下来，如何实现研发效率和审评效率的最优化？“一边是期望早日将疫苗推向临床；另一边则是国际上对临床前技术要求认识的不同，不同平台技术疫苗的非临床要求，疫苗研究有效性试验室条件的限制……种种因素，都是临床前研究面临的挑战。我们必须要快，但更要确保疫苗的安全性、有效性和质量可控性。”负责主审疫苗临床前研究的是药审中心药理毒理学部，由于没有现成标准可以借鉴，部长王庆利对当时的自己形容是：“风口浪尖，压力山大。”

       而在审评工作中，标准于研发人员而言是指导，于审评人员而言是准绳，意义十分重大。对于新冠病毒疫苗这一新产品，药审中心先期即着手建立审评标准体系。“我们先对既往己发布的12个疫苗相关指导原则进行了梳理，起草对新冠疫苗更具针对性的临床研究技术指导原则，以指导申请人科学开展相应研究工作，从而加快产品研发。”王涛介绍。

       一本来自药审中心药理毒理学部主审审评员胡晓敏的“流水账”，记录了审评员们在3月初探寻标准的足迹：3月6日晚，与WHO、FDA、EMA专家讨论疫苗要求；8日上午，疫苗进入I期临床试验基本要求研讨会，邀请国内著名安评专家、免疫学专家、动物模型专家以及药学专家，共同就新冠疫苗临床前安全性和有效性评价、平台技术的概念和评价考虑、抗体介导的感染增强作用和疫苗增强性疾病的非临床研究要求等方面进行探讨，最终形成专家共识；10日晚，召集20多家研发机构/企业召开指导原则宣贯会，会后点对点发送两个临床研究技术指导原则（试行）和一个临床试验申请申报资料要求……

       把文件全部发送完毕的那一刻，胡晓敏如释重负，“感觉自己没有拖研发的‘后腿’，没有辜负人民的期望。”与此同时，供审评人员使用的技术审评要点也已起草完毕。这意味着评价一个新冠疫苗产品是否可进入临床试验的“标杆”已设立，为研发者设计临床试验提供了依据。

       核酸疫苗中的mRNA疫苗是一种新型疫苗，“目前全球尚无mRNA疫苗上市，既往的研发也多是针对恶性肿瘤的治疗性疫苗。这类疫苗在研发中存在很多技术难点、药学审评中也缺乏先例。”药审中心生物制品药学部副部长白玉介绍，为此，审评团队从春节期间就开始跟进相关进展、做了大量调研工作。并在2月20日和27日两次组织召开mRNA疫苗药学专题研讨会，邀请学术界及业界专家对mRNA疫苗原辅材料、工艺、质控等方面技术要求进行讨论，最终形成指导性文件。

环环相扣高速运转的链条

       46个在研疫苗品种的审评工作，对应9个审评团队。药审中心业务管理处是技术审评的协调中枢部门，承担着所有审评任务的管理协调工作，业务管理处生物制品项目管理员邸云瑞说：“我们需要确保所有人都在系统里各自就位，所有工作都按照时间节点精密设计，环环相扣，药审中心仿佛一根高速运转的链条。”

       为了跟进每个品种的研发进程，及时了解疫苗研发过程中的技术问题，保证沟通交流的顺利进行，业务管理处协助审评团队建立了工作台账，“对外，主动联系研发单位，了解研发进展和需要解决的问题，建立每周跟进台账，动态掌握所有疫苗研发进程，重点品种逐日对接、实时沟通交流；对内，对接审评团队，反馈研发单位诉求，安排沟通交流；同时，有效指导研发企业依据疫苗研发的科学规律，制定切实可行的研发路线和时间表。研发进展信息要每天汇总报告国家药监局。”

       “在药审中心收到研发企业的全套申报资料，我们‘战斗’的时刻就开始了。”药审中心办公室承担着应急审评各环节正常运转任务，包括会务保障、公文运转、疫情防控以及后勤服务等。“比如在公文运转时，我们需要的是尽快办好各项文件资料送达国家药监局药品注册司，有时已接近凌晨；药品注册司连夜紧急召开司务会进行审核再报送局领导签批；药审中心正式受理申请，时间是凌晨3点……最终，企业可以在24小时之内拿到临床试验批件。”办公室副主任周刚说，从新冠疫情发生开始，药审中心已经没有人在意下班时间，也没有人在意周末或是节假日，因为一天24小时不间断的运转已经成为“新常态”。

几百次沟通交流

       在审评人员的工作任务表里，出现最多的一项就是沟通交流任务。这是一种自药品审评审批制度改革以来，药审中心建立与申请人之间的沟通交流机制。在药物研发过程中，经申请人提出，由药审中心项目管理人员与申请人指定的药品注册专员共同商议，并经药审中心适应症团队同意，就现行药物研发与评价指南不能涵盖的关键技术等问题所进行的探讨。双方在沟通交流的过程中充分讨论问题，阐述各自的观点，最终形成的共识可作为研发和评价的重要依据。

       在疫苗应急审评过程中，这一机制被充分放大利用。药审中心鼓励申请人随时就疫苗研发过程中的技术问题来进行沟通和讨论。“前后多达数百次的沟通交流，收集汇总了研发单位需要关注的重点问题、集中问题，及早指出后，可避免研发走弯路、回头路。”王涛表示。

       “沟通形式多种多样：电话会、书面反馈、邮件、微信以及深入企业研发一线，无论是深夜11点还是凌晨4点，我们都会在24小时内回复企业的邮件和微信。”邸云瑞、李英丽等人组建的沟通小组，仅以1家新冠疫苗研发机构/企业为例，据不完全统计，从2月上旬截至4月中旬，共进行技术审评相关沟通交流85次。

       3月23日，国家药监局组织药审中心、中检院上门服务，各专业部门审评人员奔赴北京3家企业4个现场，就疫苗研制工作进行现场办公，解答每个研究阶段的技术要求。“早上9点在北六环，下午6点已经在南六环。”疲惫的一天结束之后，第二天9点开始，立刻连开5场网络电话会议，和5家疫苗研究单位沟通技术要求。

       “药物研发到哪，审评就沟通到哪。在应急状态下，用机制保证最急需的产品、有最多的服务机会。此次新冠疫苗的应急审评不仅加速了疫苗研发进程，更为药审中心工作带来有价值的经验参考。”王涛如是总结。（文/中国医药报记者陆悦  通讯员赵培培）