(+)-Waihoensene的不对称全合成

(+)-Waihoensene（1）包含一个高度拥挤的顺式稠合四环母核，含有六个连续的手性中心，其中四个为连续的全碳季碳原子（C3a，C5a，C9a和C11a），1的全合成极具挑战性。2017年，Lee等人以串联的[2+3]环加成反应为关键步骤，总共18步首次合成了(±)-Waihoensene（图1a）。

▲图1. (+)-Waihoensene (1)的全合成（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

杨震教授团队的合成思路如下：如图1b所示，通过Cu-催化烯酮C的不对称共轭加成，在二炔D的C5a处引入第一个季碳手性中心。通过二炔D的Conia-ene型反应和烯炔E的分子内Pauson-Khand反应序列，非对映选择性地构建角三奎烷F核心中C9a和C3a的季碳手性中心。中间体G中C11a处的季碳手性中心可以通过铜介导的共轭加成反应来构建，而(+)-Waihoensene（1）的不对称全合成可以通过G中C9-C15双键的非对映选择性饱和来完成。

全合成路线如下（图2）：烯酮2与格氏试剂反应，得到3，然后用Alexadis的方法，在3中安装C5a手性中心，总产率61％。烯酮4经由Sakurai反应烯丙基化，随后烯烃5臭氧分解，以两步58％的产率得到醛6。醛6与Ohira-Bestmann试剂反应并原位脱去TMS，以72％的产率得到手性二炔7。

▲图2. 二炔7的不对称合成（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，是对于带有四个连续季碳手性中心的二酮10的合成（图3）。用催化量的tBuOK处理7，通过Conia-ene型环化以单一非对映体的形式和83％的产率得到8。8在N2O存在下在二氯乙烷中于80 °C反应20 h，可以93％的ee和59％的产率发生Pauson-Khand（PK）反应获得9。烯酮9的结构通过单晶予以确证。最后，Ni-催化9的甲基化反应以单一非对映异构体的形式和81％的收率得到二酮10。由于其较小的位阻，10中的C2酮基团用其相应缩酮形式选择性保护，在催化量的TsOH存在下用2-乙基-2-甲基-1,3-二氧戊环处理10，以91％的产率得到11，然后进行Wittig反应，再脱缩酮化生成酮，两步获得12（产率69％）。

▲图3. (+)-Waihoensene (1)的全合成（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先应用Shenvi开发的方法，在PhSiH3和TBHP存在下用催化剂Mn(dpm)3处理12，以67％的收率获得了13，为主要异构体，其非对映异构体的产率为10％。然后，作者尝试了Baran的条件，在PhSiH3存在下，用Fe(acac)3作为催化剂，可作为单一的非对映异构体，以75％的收率获得化合物13。

为了完成(+)-Waihoensene的全合成，作者采用了Lee的方案来安装最后的甲基。用LiHMDS处理酮13，所得的烯醇化物与碘甲烷反应，以90％的收率得到14。在回流的甲苯中用膦叶立德进一步处理14，以100 mg的规模和90％的产率获得产物1。合成的Waihoensene（1）的NMR谱和比旋光值与文献中的报道的数据完全吻合，首次确定了(+)-Waihoensene（1）的绝对立体化学。

(-)-Spirochensilide A的不对称全合成

Spirochensilide A（1）是含有螺环核心、结构新颖的具有重要生物学意义的天然产物，于2015年由兰州大学高坤教授团队从中国特有植物秦岭冷杉中分离得到。在生物学上，1对NO的产生有中等的抑制作用，在浓度为12.5 μg/mL时抑制率为30%，表明1可作为炎症性疾病研究的有用探针。

▲图4. Spirochensilide A（1）的逆合成分析（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

杨震教授团队的逆合成分析如图4所示，1中的螺环缩酮结构可由呋喃化合物A通过分子内氧化环化得到，A可由酮B和呋喃乙醛C以Aldol反应为关键步骤构建。为了在中间体B中构建一个带有全碳季碳手性中心的环戊烯酮，作者打算利用烯炔D的PK反应构建。烯炔D源自醛E，在C8和C10处有一对相邻的季碳手性中心，它可由环氧化物F通过半频哪醇重排衍生而来。F可以由烯基卤代物G通过顺序的Pd-催化的Sonogashira反应和环氧化制备，而G可以通过功能化的多烯H的仿生环化反应制备。

▲图5. 烯炔8的合成（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

全合成路线如下（图5）：化合物2经Lewis酸诱导的环化可以得到在C3、C5和C10处具有三个手性中心的卤化十氢萘3。选择性是通过仿生环氧引发的阳离子环化和亲核溴化反应经类椅式过渡态获得的。该反应产率为90％，并可以50克规模进行。化合物3经常规的Sonogashira反应和TBS保护，以两步88%的收率得到炔化合物4，然后用mCPBA环氧化，生成的环氧化物在BF3·Et2O（0.05当量）条件下经半频哪醇重排，以单一非对映异构体得到醛6，收率65%。6与格氏试剂7在CeCl3的存在下反应，然后进行TBS保护，以76％的总收率得到烯炔化合物8。

▲图6. 烯炔8的PK反应（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者尝试了多种条件下的PK反应，均未观察到所需的产物9。这可能是由于烯炔8的低反应性及其空间位阻刚性所致。作者又制备了氯代乙炔10，但是，在不同的优化条件下，分别获得11或12，产率为33％或67％，其结构由单晶予以确证。

2005年，Fox等人报道了一种基于环丙烯的PK反应用于立体选择性合成结构多样的基于环丙烷的环戊烯酮。作者也考虑到环丙烯的固有张力可以增加其在PK反应中的反应性，由于三元环可以在温和的条件下断开，因此作者又尝试了安装CD环系的替代途径。

▲图7. 15a和15b的合成（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为此，作者开发了一种非对映选择性合成烯炔14的方法，醛6与锂试剂13在-98 oC和CeCl3存在下反应，生成的仲醇被保护为TES醚，然后脱除炔上TMS，两步以73％的总收率得到14（图7）。作者发现当使用W(CO)3(MeCN)3作催化剂，能以30%的产率分离得到15a，同时得到其非对映异构体15b，收率30％。其他催化剂，例如Ni(COD)2/bipy或Mo(CO)3(DMF)3也可得到15a和15b，但主要得到了15b。

起初，作者试图通过用SmI2或nBu3SnH处理15a，进行还原性环丙烷开环。但是，在这些反应条件下，15a通过16a转化为16，可能是因为15a中双键轨道与其羰基重叠比与其环丙烷轨道重合要好。对15a进行选择性去除其TMS，生成的环丙烷参与Pd/C催化的区域选择性加氢反应，得到酮17。17 经Li/NH3介导的区域选择性还原开环反应，随后用二氯乙烷（DCE）非质子淬灭得到18，具有所需C13手性中心和反式并环CD环，三步收率76％。

▲图8. Spirochensilide A（1）的全合成（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了区域选择性地在C17- C20之间安装反式双键，18与nBu2BOTf/DIPEA反应，生成的烯醇式与TBS稳定的呋喃基乙醛19经Aldol反应得到20，为单一异构体，收率97％。优异的非对映选择性归因于椅式过渡态TS-A的形成，20的结构由其酯的X-射线晶体学分析证实。因此，20与2-氟-1-甲基吡啶的对甲苯磺酸盐进一步反应，然后中性Al2O3介导的顺式消除以75％的产率得到了烯酮21。21中的反式C17-C20双键通过2D-NMR分析予以证实。

为了非对映选择性地在23中生成烯丙醇，烯酮21经 Me2CuLi的1,4-加成，并将生成的酮甲基化（MeI/KH），得到带有所需C17和C20手性中心的酮22。用LDA进一步处理22，然后与PhSeCl生成硒化物，再将其用m-CPBA选择性氧化并用DIBAL还原，可得到23，三步总产率66%。

为了完成全合成，23首先被单线态氧氧化，然后将生成的4-氧-2-烯酸中间体在MeCN中用ClCH2CO2H处理得到24，收率88％。用TBAF·3H2O选择性脱除硅保护基，然后DMP氧化新产生的仲醇可得到C9-酮，最后用HF脱TBS保护基，以三步87％的总产率得到目标产物1。合成的Spirochensilide A（1）的结构通过单晶予以证实，其NMR和旋光数据与文献报道的一致。在第一轮合成中，作者得到了超过150毫克的1。

总结

北京大学杨震教授团队以15步总产率3.8%，首次实现了(+)-waihoensene (1)的不对称全合成。其关键步骤包括：Fe(acac)3/PhSiH3介导的分子内HAT反应，以及通过1）Cu-催化的不对称共轭加成；2）Conia-ene型反应；3）Co-介导的分子内PK反应；4）Ni-催化的烷基化对具有四个连续季碳手性中心角三奎烷核的对映选择性构建。

另外，作者以22步总产率2.2%完成了含螺环天然产物(-)-Spirochensilide A的首次不对称全合成，其关键步骤包括：1）环氧化物2经半频哪醇重排立体选择性地产生手性醛6; 2）钨介导的基于环丙烯的PK反应形成15a；3）单线态氧介导的糠醇23的氧化环化形成螺环缩酮结构。

撰稿人：诗路化语