J. Med. Chem. 南开大学陈悦教授课题组在抗脑胶质瘤药物化学领域获新进展

来源：南开大学新闻网 2020-04-07

导读：南开大学药物化学生物学国家重点实验室、药学院陈悦教授课题组在抗脑胶质瘤药物化学研究方面获新进展。他们发现了一类化合物有望成为新的抗多形性胶质母细胞瘤药物先导化合物——小白菊内酯二聚体。日前，美国化学会药物化学领域国际期刊《药物化学》（Journal of Medicinal Chemistry）发表了该团队的研究工作。

多形性胶质母细胞瘤（GBM）是一种常见的恶性程度最高的脑肿瘤，也是所有脑癌中最难治疗的。GBM的复发率很高，复发后往往没有标准疗法。GBM的最佳治疗药物是替莫唑胺，也只能延长2.5个月的中位生存期。美国食品药品管理局（FDA）最近批准的治疗复发GBM药物贝伐单抗（avastin），也没有很好地延长中位生存期。因此，迫切需要研发更为有效、作用机制独特的抗GBM治疗药物。

德国著名生物化学家﹑诺贝尔生理医学奖获得者奥托•瓦伯格（Otto Warburg）发现：相较于正常成熟细胞，肿瘤细胞会以更高的效率、吸收更多的葡萄糖来产生能量，伴随产生大量的乳酸，而不通过氧化磷酸化途径，这种获取能量的途径被称为有氧糖酵解或瓦伯格效应（Warburg效应）。

研究人员介绍，丙酮酸激酶M2（PKM2）是参与Warburg效应的关键酶，并在GBM等多种肿瘤中高表达。PKM2的二聚体和四聚体之间存在一种动态平衡，二聚体PKM2主要存在于肿瘤细胞的细胞核中，在肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移中起关键作用。激活PKM2可诱导四聚体的形成，降低Warburg效应，同时减少二聚体PKM2的入核。因此，激活PKM2被认为是治疗肿瘤的新型有效策略。

药物化学Supplementary Cover呈现该研究工作

南开大学陈悦教授课题组发明的抗脑胶质瘤新药ACT001，已经获得美国二期临床试验批准，并且获得欧洲、美国“孤儿药”资格认定，未来该药在欧美的临床试验，将享受当地药监部门一揽子的扶持政策。

最近，陈悦教授团队在抗脑胶质瘤药物化学研究方面又取得新的进展。他们筛选发现，吉玛烷型倍半萜内酯类天然产物小白菊内酯对PKM2具有一定的激活活性，以小白菊内酯为原料，设计合成了一系列小白菊内酯二聚体，并研究了它们对PKM2的激活作用、作用机制及其体内外抗GBM活性。

研究发现，以二乙二醇为接头的二聚体是较好的PKM2激活剂，且化合物能显著抑制U118等GBM细胞的增殖和转移，并诱导其凋亡。机制研究表明，二聚体并不影响PKM2的表达，而是通过促进PKM2四聚体的形成，抑制PKM2的入核，进而抑制STAT3信号通路。PKM2基因敲低实验表明，二聚体的抗GBM活性依赖于PKM2的存在。基于课题组前期研发的候选药物ACT001的策略，将化合物转化为其前药化合物，化合物能显著抑制异种移植GBM肿瘤的生长。

图为小白菊内酯二聚体通过激活pkm2（丙酮酸激酶m2）抑制多形性胶质母细胞瘤

“我们发现的最优化合物可能成为新的抗GBM药物先导化合物，课题组将在此基础上进一步优化，提高其成药性，为进一步研发新型抗GBM药物奠定基础。”课题组成员张泉副教授说。

据了解，南开大学药学院青年教师丁亚辉博士为论文第一作者，陈悦教授、张泉副教授、李静副教授为共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金、国家自然科学基金-广东联合基金、天津市自然基金、中央高校基本科研业务费的支持。

论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01328

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