真菌感染对人类和其他生物的生存和健康影响深远。据统计，目前全球每年死于真菌感染的人数超过160 万人，而导致物种灭绝事件有高达70%可追溯至真菌感染。此外，全球每年因真菌感染导致的作物减产超过1.25 亿吨，相当于全球12%人口的口粮。因此，如何有效防治病原真菌感染成为医学、生态、农业和经济领域的重大公共问题。

真菌细胞中可作为药物靶点的基因和蛋白与大多数植物和哺乳动物的同源性很高，且现有的抗真菌药物均面临着耐药性问题，因此研发抗真菌药物成为药物研究中一个难点和热点。Fenpicoxamid是陶氏益农最新研发的一种新型半合成吡啶酰胺类农用杀菌剂，其被真菌吸收后可在体内重新转化为UK-2A。UK-2A可以特异性抑制电子传递链Q1泛醌，阻断线粒体呼吸作用进而实现毒杀作用，且无交叉耐药性。因此，基于UK-2A分子骨架进行更深层次的药物开发具有很好的前景。但由于UK-2A结构复杂，通过化学方法对其进行改造和修饰面临着很大的困难。

鉴于UK-2A的重要价值以及化学修饰的难点，瞿旭东课题组设计了一条高效的生物合成策略，实现对UK-2A药效官能团C3-吡啶甲酸结构的定向改造。首先通过体外酶学活性测试解析了UK-2A药效团C3-吡啶甲酸的形成机制；其次对该结构单元活化起到关键作用的UkaF蛋白进行了详细的分析，阐明了其具有极高的底物容忍性，能够识别天然底物3’-羟基吡啶甲酸以外的13种水杨酸类前体；在此基础上，再通过体外全合成的方法将13种底物悉数引入UK-2A分子骨架中，首次实现了UK-2A的C3官能团的定向改造，并合成出了14种新型衍生物。这部分工作是UK-2A生物研究的一大步飞跃，为后续进一步开发出新一代抗真菌药物奠定了坚实的基础。

瞿旭东课题组致力于利用生物合成技术发展惰性分子骨架的高效合成方法。目前该团队正在此基础上进一步结合活性筛选等研究开发新型抗真菌药物。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acssynbio.9b00387