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Nat. Commun. :α-硼基羰基化合物的合成

来源:化学加(ID:tryingchem)      2019-05-20
导读:中国科学技术大学周晓国、汪义丰、傅尧团队报道了首例α,β-不饱和羰基化合物的区域选择性自由基α-硼化反应。该方法通过简单易得的起始原料可以良好的收率得到各种α-硼基酯、酰胺、酮和酸以及8元内酰胺化合物。通过密度泛函理论(DFT)研究和动力学研究,作者阐明了决定β-芳基-α,β-不饱和羰基化合物和β-烷基-α,β-不饱和羰基化合物区域选择性的关键步骤。该成果发表在Nat. Commun.(DOI: 10.1038/s41467-019-09825-3)。

有机硼化合物广泛应用于化学合成、药物化学以及材料科学中,该化合物的合成受到化学家的广泛关注。α,β-不饱和羰基化合物的硼化反应是合成该化合物最有效的方法之一。β-羰基化合物的合成已经取得了不错的进展,但直接合成α-羰基化合物仍然面临巨大的挑战。目前已有的关于直接合成α-羰基化合物的方法包括:Lewis 酸催化环氧乙烷硼酸酯的1,2-硼酸转移反应(Fig. 1a);烯基硼酸酯的氧化官能团化反应(Fig. 1b)Lewis-硼烷α-二氮羰基化合物B-H键的插入反应(Fig. 1c)。但这些方法起始原料的合成步骤冗长,这极大地限制了硼化合物的官能团化反应及其应用潜力。在上述背景研究的基础上,中国科学技术大学周晓国、汪义丰、傅尧团队报道了首例NHC-BH3α,β-不饱和羰基化合物的区域选择性自由基α-化反应 (Fig. 1d)

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(图片来源:Nat. Commun.

以肉桂酸乙酯1aNHC-硼烷2a为模板底物,作者对反应条件进行反复筛选,发现20 mol% AIBN为最优自由基引发剂,50 mol%叔十二烷硫醇或20 mol% 苯基硫醇为最优极性反转催化剂,CH3CN为最优溶剂,在80 °C条件下反应12 h能以81%77%的收率得到目标产物。值得一提的是,在最优反应条件下,各种Lewis-硼烷均能很好的适应反应条件,能以较高的收率得到目标产物(Table 1)

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(图片来源:Nat. Commun.

在最优反应条件下,作者对各种αβ-不饱和羰基化合物的底物范围进行了考察(Table 2)。各种芳基、简单的烯烃、炔烃和各种β-杂芳基取代的αβ-不饱和酯能很好的适应反应条件,可以较好的收率得到相应产物。若增加1pα-位的空间位阻,则会生成α-加成和β-加成混合物且β-加成产物为主产物。各种αβ-不饱和酰胺αβ-不饱和酮和αβ-不饱和酸也能较好的适应反应条件,能以较高的收率得到相应产物。含手性恶唑烷酮的酰胺也能以优秀的收率得到相应产物,但其非对映选择性较低。有趣的是1,6-烯炔1u1,6-二烯1v取代的酰胺可发生硼化/环化串联反应,能以较低的收率得到6元内酰胺产物。同时,N-(2-乙炔基)肉桂酰胺也可发生硼化/环化串联反应,能以较高的收率得到相应的8元内酰胺产物。

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 (图片来源:Nat. Commun.

作者认为β-芳基可稳定基自由基,所以β-芳基的存在对该硼化反应的区域选择性起着重要作用。为了证实这个猜想,作者紧接着考察了β-烷基-α,β-不饱和羰基化合物的底物范围(Table 3)。令人意外的是,巴豆酸乙酯和巴豆酰胺仍能发生硼化反应,且得到的主产物为α-硼基化物。若使用PhSH作为催化剂,巴豆酸乙酯发生硼酸化反应的主产物变为β-硼基化物。值得高兴的是,β-环丙烷取代以及β-位位阻大的α,β-不饱和羰基化合物只能生成α-硼基化物。

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(图片来源:Nat. Commun.

为了证明产物的应用潜力,作者又对目标产物进行了一系列的衍生化反应(Fig. 2)。通过还原、偶联等一系列反应,3r可被转化为呋喃-和吡啶-取代的四氢喹啉。此外,8元内酰胺产物3w可被转化为α-羟基产物7和更为稳定的α-硼基羰基化合物8

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(图片来源:Nat. Commun.

根据实验结果,作者推测可能的机理(Fig. 3):在自由基引发剂AIBN的作用下,2a被转化为NHC-硼基自由基IIα,β-不饱和羰基化合物发生α-氢化反应,得到烷基自由基中间体II。然后,PhSH催化剂与II发生氢转移反应,得到硼氢化产物3和硫自由基。紧接着,硫自由基与2a反应,生成IPhSH。再生的IPhSH参与下一次循环。为了进一步阐明反应机制,作者进行了密度泛函理论(DFT)研究和动力学研究,发现β-芳基,β-不饱和羰基化合物能得到α-区域选择性产物取决于热力学上更有利的自由基α-加成步骤。而β-烷基,β-不饱和羰基化合物的α-加成产物则取决于驱动能量更上有利的氢原子转移步骤。

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(图片来源:Nat. Commun.

小结:中国科学技术大学周晓国、汪义丰、傅尧团队报道了首例α,β-不饱和羰基化合物的区域选择性自由基α-化反应。该方法通过简单易得的起始原料可以合成各种α-硼基酯、酰胺、酮和酸以及8元内酰胺化合物。通过密度泛函理论(DFT)研究和动力学研究,作者阐明了决定β-芳基,β-不饱和羰基化合物和β-烷基,β-不饱和羰基化合物区域选择性的关键步骤。

撰稿人:暖冬


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