对映-贝壳杉烯二萜类化合物是一类结构复杂的桥连多环天然产物，具有多种生物活性，包括抗癌、抗真菌和抗病毒活性。从生源合成假说可以看出，jungermannenones是对映-贝壳杉烯二萜通过碳正离子重排途径生成的，其家族成员包括：(+)-jungermatrobrunin A （1）、(-)-1α,6α-diacetoxyjungermannenone C （2）、(-)-jungermannenone C（3）、(+)-12-hydroxy-1α,6α-diacetoxy-ent-kaura-9(11), 16-dien-15-one （4）、(-)-oridonin （5）、(+)-pterisolic acid B （6）、(-)-steviol （7）、(-)-excisanin A（8）、(+)-pseurata C（9）和(+)-lungshengenin D（10）等具有共同的双环[3.2.1]环结构。几十年来，其复杂的结构和潜在的生物活性引起了合成化学家们的密切关注。

(+)-jungermatrobrunin A（1）与(-)-2和(+)-4均是由山东大学娄红祥课题组从地钱（Jungermannia atrobrunnea）中分离得到的，其中(+)-1具有抗真菌活性。从合成的角度来看，(+)-1具有高度氧化的结构以及独特的双环[3.2.1]辛烯骨架和过氧桥结构，这暗示其具有潜在的抗疟作用。近日，北京大学雷晓光课题组通过后期光诱导的骨架重排完成了(+)-1、(-)-2和(+)-4的不对称全合成，该成果发表在近期Angew. Chem. Int. Ed.上。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

(+)-jungermatrobrunin A（1）的合成策略（Figure 2）：由于(+)-1和(-)-2源于同一植物，作者认为(+)-1可以由(-)-2通过仿生光诱导的Schenck-ene反应得到，而(-)-2中拥挤的双环[3.2.1]辛烯骨架可以由三醇12通过自由基介导的还原环化构建。反式-十氢化萘12可以通过顺式-十氢化萘13合成，而后者的三环骨架可以由市售的14和15通过不对称共轭加成和随后的α-芳基化快速构建。

 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

具体的合成路线（Scheme 1）：首先，作者按Fletcher报道的方法将烯酮14与苯乙烯15进行不对称共轭加成得到环己酮17（78%，88% ee），重结晶后ee提高至94%，其绝对构型通过单晶X-射线衍射确证。随后，17经过Pd(II)-NHC（18）催化的分子内α-芳基化、环己酮的区域和非对映选择性甲基化得到顺式-十氢化萘13（64%），然后用Jones试剂对苄位和高苄位进行选择性双重氧化得到α-二酮19（81%）。随后，作者尝试通过酮-烯醇互变异构化从顺式-十氢化萘13合成反式-十氢化萘。首先，作者尝试了报道的Brønsted酸或碱性条件，均未能将C6位羰基互变异构成α-酮烯醇20；接下来，作者广泛筛选了Lewis酸，并发现用CeCl₃·7H₂O/MeOH处理19后，再用NaBH₄还原可以得到α-酮烯醇20。此外，作者以52%的收率得到反式-十氢化萘12，并且为C7位非对映异构体混合物（5.1:1, dr）。最初，12的主要异构体结构通过2D NMR确定；随后，作者通过其衍生物二醇21的单晶X-射线衍射确证。十氢化萘12经Birch还原和甲基烯醇醚的酸水解得到二烯酮22，然后经四步转化（二醇的TMS保护、立体选择性α-炔丙基化、二烯酮的Luche还原和双烯丙基醇的MOM保护）以32%的总收率得到二烯炔23。在得到二烯炔23后，作者尝试用1,6-二烯环化构建具有挑战性的双环[3.2.1]辛烯骨架。首先，作者用HSn(Bu)₃处理23得到jungermanneone-型骨架24作为单一产物，然后经外式亚甲基的原位氧化裂解以61%的收率得到酮25（克级规模收率为48%）。接下来，作者用Sc(OTf)₃/Ac₂O处理25，其TMS和MOM保护基均被Ac替换生成三乙酸酯26，最后经原位α-亚甲基化和（碱性条件下）选择性脱除C12位保护基以67%的收率得到(-)-2。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

完成(-)-2的全合成后，作者将注意力转向光诱导单线态氧的Schenck-ene反应以构建(+)-1的过氧桥。然而，当(-)-2暴露于紫外光（365 nm）时，即使在O₂和光敏剂存在下，未观察到(+)-1，反而是观察到了唯一产物(+)-4。随后，作者用365 nm紫外线照射(-)-2的甲醇溶液仅以14%的分离收率得到(+)-4，其中81%的(-)-2得到回收。无法实现(-)-2到(+)-4的完全转化，表明(-)-2与(+)-4之间的转化存在平衡。作者用实验证实了这一假设：用UV（254 nm）照射(+)-4时，以75%的分离收率得到(-)-2，并认为对映-贝壳杉烯至jungermannenone骨架重排可能通过光诱导的β,γ-不饱和酮的1,3-酰基迁移进行。

 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者对Schenck-ene反应的条件进行了广泛筛选（Table 1），并发现用150 W卤灯和玫瑰红在共溶剂（甲醇/吡啶=40/1）中可以19%的转化率得到(+)-1和3%的转化率得到重排产物(+)-4。考虑到紫外、可见光在内的卤灯的光谱范围很宽，作者猜测紫外光诱导的重排可能影响Schenck-ene反应。当用卤灯配备紫外光过滤器时，可以38%的转化率得到单一产物(+)-1；进一步优化发现，当用24 W白光LED灯照射(-)-2时，可以57%的分离收率（65%转化率）得到单一产物(+)-1。实验表明，可见光对双环[3.2.1]辛烯重排没有任何影响。总之，上述研究表明，可见光有利于Schenck-ene反应，而紫外光有利于双环[3.2.1]辛烯重排。

由于(+)-1、(-)-2和(+)-4均是从地钱Jungermannia atrobrunnea中分离得到；同时，阳光（包含紫外光和可见光）是最常见的光源。因此，作者认为(+)-1和(+)-4可能均是衍生自(-)-2。为了进一步探索其生源关系，作者在光照下进行了光诱导的反应。当(-)-2在先前的反应条件下暴露于阳光时，得到(+)-1和(+)-4的混合物；当(-)-2或(+)-4在纯净条件下暴露于阳光时，光诱导的骨架重排转化率分别为16%和87%。

小结：北京大学雷晓光课题组通过双环[3.2.1]-辛烯环的多样性光诱导骨架重排经过12-13步完成了(+)-jungermatrobrunin A（1）、(-)-2和(+)-4首次不对称全合成。通过光化学研究发现，紫外光有利于双环[3.2.1]辛烯重排得到(+)-4，而可见光有利于Schenck-ene反应得到(+)-1。此外，作者通过研究表明光化学反应也可能发生在对映-贝壳杉烯二萜类化合物的生物合成中，并认为光诱导的1,3-酰基迁移在天然产物合成中将具有更广泛的应用。

撰稿人：爽爽的朝阳