取代苯胺是生命科学和功能材料中必不可少的一类化合物，高效的合成此类化合物一直以来都是化学家们的研究重点之一。历史上合成取代苯胺的方法主要有：缺电子芳基卤化物的S_NAr反应（图1a）、改进的Ullmann缩合和Buchwald-Hartwig胺化（图1b）以及Chan-Lam反应等（图1c）。然而，这些底物通常需要较高的成本。具有导向的C-H芳基化的发展为这一领域带来了革新（图1d）。但是，导向基的引入和脱除也需要额外的合成步骤。

图1：苯胺的合成方法（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

近年来，脱羧交叉偶联的发现使得苯甲酸能够用作芳基源。这类底物成本低，具有广泛的结构多样性和取代模式。然而，之前报道的脱羧偶联只能够形成区域特异性C-C键和在氧化条件下的C(sp²)-杂原子键（图1e）。并且，近十年来，所有使用简单的胺合成苯胺的尝试都因为碱性胺在氧化脱羧偶联条件下产生的许多潜在副反应所阻碍。

在本文中作者使用Pd/Cu双金属体系解决了这一难题。作者认为Pd催化剂会介导所需的交叉偶联循环，其涉及碱辅助的氨基质子转移和通过原位产生的芳基铜对Pd中心的芳基化。Pd的（再）氧化和还原消除，可以在任何顺序进行，取决于在还原消除芳胺产物之前或之后Pd的（再）氧化是否发生，将分别产生Pd^II/Pd^IV或Pd⁰/Pd^II循环（图2）。

图2：苯甲酸脱羧氨化机理（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者以2-硝基苯甲酸钾（1a）和吗啉（2a）作为模板底物，系统地筛选了金属前体、氧化剂、添加剂以及溶剂。最后发现反应的最佳条件为：10 mol％的Pd(NH₃)₄(HCO₃)₂和CuI，以及1当量的1,10菲咯啉在3/2的苯甲醚/ DMAc混合溶剂中145 ^oC下反应16小时。N-甲基吗啉-N-氧化物（NMO）是最有效的氧化剂（81％的3aa），但在空气下无需添加额外的氧化剂也能以76%的产率获得产物3aa。对照实验证实，不添加Pd，Cu或配体反应则不能进行。

 图3：底物拓展（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对底物的适用范围进行了考察。反应在空气作为氧化剂的条件下（图3，method A），可广泛应用于2-硝基苯甲酸钾与各种环状仲胺的偶联，其中哌啶环上可以含有腈基、酯基或二氧戊环（3aa-kf）。挑战性更大的非环状脂肪胺在使用NMO作为氧化剂的条件下（图3，method B），也可以很好的进行偶联（3ag-fo）。对于α-位是叔碳中心的伯胺，例如环己胺（2l）和2-庚胺（2m），以及大位阻的环状仲胺N-甲基己胺（2n）和二正丁胺（2o）都适用于该方法。温和的氧化剂NMO的使用可以有效地抑制氧化二聚化（图3，method C）。因此，在该方法下，大量的富电子和缺电子芳基胺，都能以高产率和独特选择性获得二芳基胺产物（3ap-nq）。在苯胺的芳基化反应中，胺的量可降至1.2当量，1,10-菲咯啉的量可降至50 mol％（图3，method D）。此外，反应温度可以降低至120 ℃（图3，method E），这是目前报道脱羧C（sp²）-杂原子键形成的最低温度之一。

反应对苯甲酸底物也具有很好的适用性，无论是邻位、间位和对位具有给电子或吸电子基的各种2-硝基苯甲酸盐都能很好的反应。即使选用空气作为氧化剂，也可以容忍卤素和酯等常见的官能团（图3，method A）。缺电子的2,4-二硝基苯甲酸（1h）仅能以36％的产率得到3ha以及原脱羧产物。

早期的脱羧偶联合成联芳烃的反应主要限于邻硝基苯甲酸酯底物。然而，在该方法中2-(甲基磺酰基)-苯甲酸钾（4）也能成功偶联，表明这不是一个固有的限制（图3）。试图使用2-氟、2-甲氧基和其它2位取代的苯甲酸盐则产生原脱羧副产物，而未活化的苯甲酸盐与敏感的胺底物在低温下不脱羧。使用邻-酰胺-取代的苯甲酸盐不产生本位氨化产物。虽然这并不完全排除邻位的螯合辅助作用，但这些结果表明反应是由电子因素驱动的。

为了说明该方法的实用性（图4），作者从2-硝基-4-氯-苯甲酸盐（1d）出发，与10 mmol 4-氰基哌啶（2d）发生脱羧偶联，以78％的分离收率得到3dd，该反应既不需要无水条件也不需要惰性气体保护。芳基氯部分发生Sonogashira反应得到炔（6）。然后将硝基还原成胺（7），接着通过一步Sandmeyer工艺得到三氟甲基化产物8。

 图4：底物衍生化实验（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步探究反应的机理，作者进行了几组对照试验。选用对甲氧基苯胺（2q）与菲咯啉-Pd二乙酸酯中间体（I）反应，通过¹H NMR和ESI-MS确认Pd酰胺中间体II的形成（图5，4a）。苯甲酸盐1a与N-氘代吗啉2a的反应中，观察到形成3aa的动力学同位素效应（KIE）仅为k_H/k_D = 1.2（图5，4b）。这两组实验表明，即使胺是反应中最强的碱，胺配位和去质子化都不会降低反应速率。还通过ESI-MS证实，邻菲咯啉-Pd苯基碘中间体III与对甲氧基苯胺2q反应产生Pd酰胺中间体IV（图5，4c），表明无论在任何一个步骤中胺结合和金属转移是可行的。值得注意的是，即使温度升高至150 ℃反应3小时，也未观察到二芳基胺9q的生成（图5，4d）。然而，在添加NMO后，通过GC和GC-MS检测到9q，而添加Cu^II氧化剂不会生成9q。这些实验证实，需要氧化步骤以确保芳基胺从钯催化剂中还原消除。还表明作为氧化剂的是NMO而不是铜。

 图5：机理研究（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：德国波鸿大学Lukas J. Gooßen课题组通过双金属Pd/Cu体系结合空气或NMO作为氧化剂，可以使脱羧C（sp²）偶联反应底物延伸至未活化的脂肪和芳香胺底物。该方法的主要特点是其反应条件温和，成本低以及和其他Pd催化偶联反应的正交性特点。初步的机理研究表明，反应通过菲咯啉Pd^IV络合物还原消除，形成芳胺化合物。并且该方法有望通过使用特定的配体，扩大苯甲酸底物的范围。

撰稿人：残丶月丿