含氮分子广泛存在于许多天然产物和生物活性分子中，但通过直接C(sp³)-H官能团化构建C-N键十分困难，经常需要大量的外源强氧化剂或叠氮试剂才能得到。内氧化剂既可作底物又可作氧化剂，因此通过内氧化剂进行C(sp³)-H的胺化受到不少关注。

最近，通过N-氟苯磺酰亚胺（NFSI）等内氧化剂促进的分子间苄C(sp³)-H胺化已见诸报道（Scheme 1a），但大多需要过渡金属催化剂、导向基团、高温或长时间反应等较激烈的反应条件。作者设想通过三氟甲酰基活化C(sp³)-H键，再通过内氧化剂进行无金属催化剂的胺化，同时达到用三氟甲基修饰分子的目的。作者选用三氟甲基酮和芳基重氮作为底物，通过内氧化物促进的C(sp³)-H胺化形成C=N键，高效制备三氟乙酰基腙，并具有优秀的E/Z选择性（Scheme 1b）。

 图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者初步选用对甲氧基苯基四氟硼酸重氮盐1a和三氟甲基苄基酮2a为底物，以Cs₂CO₃为碱，在甲苯中在室温氮气氛围下反应5分钟，以较高的收率和E/Z选择性得到三氟乙酰基腙3a（Table 1, entry 1）。随后，通过对碱（entries 2-10）和溶剂（entries 12-18）的筛选得到最适条件DABCO和MeCN。没有碱的条件下无法得到3a（entry 11），而将1a的阴离子用其他抗衡离子（六氟磷酸根和对甲基苯磺酸盐）代替，产率明显下降（entries 19-20），表明1a的氧化电位对该反应合适。

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在最佳反应条件下，作者研究了芳基重氮盐中芳基的底物适应性（Scheme 2）。通常地，芳环不同位置上具有给电子、电中性或吸电子基团，均可顺利得到三氟乙酰基腙且具有良好的E/Z选择性（3a – 3ab），同时在温和的反应条件下多种基团耐受性良好。3aa可结晶，并通过X射线晶体学分析确认其结构和相对立体构型。此外，杂环芳基如噻吩基、喹啉基、吡啶基等的重氮盐也是良好的底物，可高产率高选择性得到对应产物（3ac – 3ae）。

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随后，作者进行了三氟甲基酮的底物适应性实验（Scheme 3）。2的R基为芳基时，苯环上具有给电子基团或卤原子时反应均良好，并可高产率高E/Z选择性得到产物（3af – 3an），且对空间位阻不敏感。另外，1,1,1-三氟戊-2-酮也可得到目标产物3ao，产率29%，产率较低的原因可能是3ao中没有较大的共轭体系。

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接下来，作者探索了三氟乙酰基腙的合成应用（Scheme 4）。3a可通过还原羰基得到醇产物4，或与炔丙基溴作用得到5，另外可通过苯甲酰氯选择性保护得到重氮化合物6。三氟乙酰基腙在药物化学上也极具潜力，3a可在碱作用下与溴乙酸乙酯反应得到吡唑7，或在六氟异丙醇（HFIP）中使用PhI(CF₃CO₂)₂氧化制备吲唑8，也可用溴化铜和醋酸铵处理得到三唑9。此外，选用芳基重氮盐1ap制备三氟乙酰基腙3ap，其通过分子内脱氢偶联可以较高产率（63%）在克级规模上得到外源寄生虫控制剂10。

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为了阐明机理，作者进行了对照实验（Scheme 5）。在空气和未干燥的MeCN中反应，以96%的高产率得到产物，说明该反应对空气和水不敏感（Scheme 5a）。另外，在标准反应条件下加入自由基捕捉剂TEMPO和BHT等，均对产率无较大影响，这表明该反应没有按照较激烈的自由基机理进行（Scheme 5b）。

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综合实验结果和之前的工作，作者提出了可能的机理（Scheme 6）。2a去质子化得到烯醇负离子2a-E，该负离子亲核进攻1a的末端氮原子得到偶氮中间体A，其通过1,3-氢转移转化为三氟乙酰基腙3a。芳基重氮四氟硼酸盐同时作胺化试剂和内氧化剂。

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总结：华南理工大学江焕峰课题组报道了通过C=N键作为内氧化剂促进的分子间C(sp³)-H胺化反应合成三氟乙酰基腙的反应，该反应具有优秀的E/Z选择性，且反应条件温和，底物耐受性好，可在克级规模上进行。

撰稿人：吴强