卤代的手性碳中心广泛存在天然产物中，虽然天然产物中含氟或碘的手性碳中心很少，但含氯或溴的分子很多。在合成生物活性分子中，含氟的手性碳中心更是常见。其中一些具有显著的生物活性，如LY-5034304（用于治疗帕金森病）。实际上，卤代以及卤代碳的立体化学可以显著改变分子的生物活性。此外，卤原子通过卤素键合相互作用对化学键具有影响。因此，探索卤代手性碳中心的立体选择性构建方法是一项很重要的研究课题。

烷基卤化物是有机合成中的常见中间体，可用于烷基化反应、自由基级联和烷基交叉偶联化学，由于其高反应性和丰富的转化化学而受到合成界的关注。目前，文献中使用的烯丙基卤化物主要集中在外消旋化合物上，而没有手性碳中心的化合物。手性烯丙基卤代物的制备将为各种亲核试剂的不对称烯丙基化提供新的合成方法。

卤代手性碳中心的催化不对称构建主要有两个途径：一种是将卤素催化不对称地引入前手性化合物，包括烯烃的亲电卤化和各种亲核试剂及亲电试剂的卤化。另一种是卤代前手性碳的催化不对称官能化，包括用卤代烯烃进行对映选择性转化，用卤代烯丙基金属试剂进行的不对称烯丙基化，α-卤代烯醇硅醚或烯醇化物的不对称α-官能化以及三卤化物的不对称β-消除等。然而，关于γ-卤代二烯醇化合物的研究鲜有报道。近日，中国科学院上海有机化学研究所殷亮研究员课题组在J. Am. Chem. Soc.报道了Cu(I)-催化的直接不对称插烯γ-卤素(F, Cl或Br)-α,β-不饱和N-酰基吡唑和N-Boc-醛亚胺的Mannich型反应，以构建手性卤代烯丙基碳中心，该反应具有高收率、高区域性以及高非对映和对映选择性（Doi: 10.1021/jacs.8b09484）。

之前，作者报道了Cu(I)-催化的β,γ-不饱和N-酰基吡唑和各种醛亚胺的直接催化不对称插烯Mannich型反应(Scheme 1a)，发现N-酰基-3,5-Ph₂-吡唑和庞大的双膦配体(R)-DTBM-SEGPHOS组合可以控制区域选择性。设想弱吸电子卤素（F，Cl和Br）会酸化γ-质子，但不会显著降低γ-碳的亲核性，这将可以在Cu(I)-催化下通过原子经济性插烯Mannich-型反应构建卤代的手性碳中心(Scheme 1b)。

 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者利用γ-F-α,β-不饱和化合物1和N-Boc-醛亚胺2a作为模型底物优化反应条件(Table 1)。实验发现，(R)-BINAP、(R)-TOLBINAP、(R)-SEGPHOS、(R)-QUINAP、(R)-DIFLUORPHOS、(R,R)-QUINOXP*和(R,R)-Ph-BPE均非合适的配体；配体(R,Rp)-TANIAPHOS具有优异的区域选择性，但非对映选择性和对映选择性都不高。大位阻配体(R)-DTBM-SEGPHOS以75％的产率得到乙烯基产物3a，且区域选择性>20:1、非对映选择性>20:1和ee值为98%。将温度降低至0 ℃产率增加，进一步降低反应温度导致反应性减弱。对有机碱的研究发现，三乙胺是最好的，并且Cu(I)配合物和有机碱都是该反应必不可少的。

Table 1. 反应条件的优化（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在优化的反应条件下，作者检测了1和各种NBoc-醛亚胺2的催化不对称插烯Mannich型反应(Table 2)。芳香族亚胺可与1反应以良好的收率得到乙烯基产物，芳香族亚胺上的给电子和吸电子取代基都具有良好的耐受性，并且取代基在苯环上的位置对产率和对映选择性没有影响；然而，具有空间位阻的邻位取代的芳族族亚胺产生较差的非对映选择性。多种官能团如甲氧基、甲基，氟化物、氯化物、溴化物、酯、三氟甲磺酸酯(OTf)和频哪醇(BPin)等均具有良好的耐受性。需要注意的是，在苯环上具有Cl、Br、OTf和BPin等官能团的化合物还可以进行过渡金属催化的交叉偶联反应。

醛亚胺2中的苯环被1-萘基、2-萘基、3-呋喃基和3-噻吩基取代后，均可以高收率、高区域、高非对映和对映选择性得到相应的产物。此外，含有酸性α-H且对碱性条件敏感的脂族族亚胺也是该反应的有效底物，然而，会观察到α-加成物作为副产物。产物中的末端烯烃可以经进一步官能团操作得到更复杂的分子。通过3b的X射线晶体学分析，确定产物3的相对构型是顺式的，其与6a一致。

 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

本催化体系也适用于γ-Cl和γ-Br-α,β-不饱和化合物（4和5）(Table 3)。对于氯化物4，3 mol％Cu(I)络合物和3 mol％Et₃N足以催化芳族醛亚胺和杂芳族醛亚胺进行Mannich型反应，并且产率和对映选择性都很好。然而，在某些情况下，非对映选择性是适中的。脂族醛亚胺需要10 mol％的Cu(I)络合物和10 mol％的Cy₂NMe才能获得较好的反应性。此外，由(R,Rp)-TANIAPHOS代替(R)-DTBMSEGPHOS后，在低温下具有更好的性能。对于溴化物5，其反应趋势相同。尽管在某些情况下非对映选择性是中等的，但区域和对映选择性均很好。

化合物3a, 6a和7a均可以克级规模顺利进行，表明该方法的稳定性，并且经X射线衍射分析确定6a中的两个立体异构碳构型为R和R，其他乙烯基产物(3, 6b-6p和7a-7g)的构型类比确定。由于用于合成6q-6s和7h的配体从(R)-DTBM-SEGPHOS变为(R, Rp)-TANIAPHOS，因此其产物的立体化学需要重新确定。经X射线晶体学分析确定7h的两个立体异构碳的绝对构型为R和R，其他如6q-6s的构型类比确定。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

乙烯基产物的转化如下图所示（Scheme 2）：3a, 6a和7a醇解分别得到酯8, 9和10。10与NaN₃进行S_N2反应产生11，其叠氮基经Staudinger还原和(Boc)₂O保护产生手性二胺衍生物12，两步产率为78％；此外，10与PhSH进行S_N2反应产生硫醚13，产率为86％。；3a经完全还原得到14，产率为86％。文献报道的烯丙基卤化物的S_N2'取代条件通过加入Cu(I)盐可略有改变。在CuCN存在下，9和10与AlMe₃在0 ℃下的反应得到15且dr>20:1。在-50 ℃下，9与ZnEt₂在DMF中反应很好，而10与ZnEt₂的反应仅以dr=10:1的比例得到16。其中15中新生成的手性中心通过进一步转化确定为R，16中新生成的手性中心通过类比暂定为R。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

光学富集的插烯产物ent-7a可以进一步转化为具有β-羟基或β-氨基官能团的手性2,3-二取代哌啶(Scheme 3)，其常见于天然产物中如选择性神经激肽-1基质P受体拮抗剂(+)-L-733,060和(+)-CP-99,994，两者均可从通用中间体20按照报道的方法合成：ent-7a经Ag介导的的分子内取代得到中间体17，其酰胺基经(Boc)₂O保护和噁唑烷-2-酮部分水解得到18，其仲醇用TBS保护，α,β-不饱和部分完全还原得到19，然后经环化、除去TBS得到通用中间体20。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

小结：中国科学院上海有机化学研究所殷亮课题组开发了一种γ-卤素(F, Cl或Br)-α,β-不饱和N-酰基吡唑和N-Boc-醛亚胺的催化不对称插烯Mannich型反应，得到了一系列卤代烯丙基手性碳中心。该反应具有显著的优点如反应条件温和，底物范围广泛，官能团耐受性良好，并具有良好至优异的区域和立体选择性。产生的手性烯丙基溴化物在常见的S_N2亲核取代和与金属试剂进行铜介导的S_N2'烯丙基烷基化反应中是合适的亲电试剂。该方法还可以用于不对称合成两种手性2,3-二取代哌啶药物的常见中间体。

撰稿人：爽爽的朝阳