周其林教授做主旨演讲

揽镜自照，镜中人跟随我们的一颦一笑；双手相合，左右手彼此互为镜像。但看似相同的两个事物，却无论如何旋转都不会重叠。手性现象在自然界广泛存在，大到宇宙星云，小到日常的螺壳。在微观世界里，有一大类分子存在手性异构体，它们互为映像，但不能重叠，这类分子被称为手性分子。

大多数药物的活性成分是手性分子，手性分子的两个镜像异构体可能具有明显不同的生物活性，对人体的作用也截然不同。如何实现对手性分子的控制合成，成为摆在科学家面前的一道难题。

手性分子

10月14日，在未来青年论坛上，中国科学院院士、2018年未来科学大奖物质科学奖得主周其林就“手性分子合成”发表主旨演讲，解释了什么是手性分子以及如何合成手性分子。

反应停的悲剧

人类对手性分子最深刻而惨痛的认知，来自于上世纪50年代的“反应停事件”。

1953年，瑞士诺华制药的前身CIBA药厂在尝试开发抗生素时，合成了沙利度胺。令人失望的是，沙利度胺并没有表现出研发人员期待的抗生素活性，CIBA也放弃了继续研发。

但另外一家药厂德国格兰泰药厂却并不这么认为，他们买下专利，投入大量人力物力，研究沙利度胺对中枢神经系统的作用。结果发现该药物不仅具有催眠镇静功效，还能抑制孕妇包括晨吐、恶心等妊娠反应。

沙利度胺的两种手性异构体

于是在1957年10月1日，沙利度胺以“反应停”的名字正式投放欧洲市场，在宣传中被形容为“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，乃至“孕妇的理想选择”。在宣传战的攻势下，反应停很快风靡欧洲，在日本、大洋洲等地也极为畅销。

美国市场对反应停也充满期待。不仅是代理商，还有很多经历严重孕吐反应的妇女。然而美国食品药品监督管理局（FDA）的弗朗西斯·凯尔西却坚定地驳回了这份申请，她认为沙利度胺在动物实验中获得的毒理学数据并不可靠，坚持要求制药公司必须提供更多实验报告，特别是该药对神经系统有何副作用的研究报告。

面对大名鼎鼎的格兰泰药厂，面对20多个国家的大量好评，面对代理商施压，甚至面对妇女界的压力，凯尔西都不为所动。双方一直僵持到1961年、反应停上市4年之后，澳大利亚的麦克布里德医生发现自己经手的3名海豹肢畸形儿病因都与母亲怀孕期间服用反应停有关，他将这个观点发表在《柳叶刀》杂志。消息一出，世界哗然，各国开始强制下架反应停。但不幸的是，已经有将近2万名海豹肢患儿出生了，其中有4000名婴儿不到一岁就夭折了。

当时全世界仅有中国与美国幸免于难。麦克布里德是世界的英雄，弗朗西斯·凯尔西则成为美国的英雄。

手性分子合成

导致反应停悲剧的原因正是对手性分子缺少认识。2010年3月，东京工业大学综合研究所的Takumi Ito等对沙利度胺（反应停）的致畸分子机制的研究论文发表在《科学》上，指出了沙利度胺的致畸机制。（DOI: 10.1126/science.1177319）

论文指出，人体存在CRBN和DDB1两种多肽，能产生与四肢发育相关的信号分子。沙利度胺会与其直接或间接地结合，该蛋白因此失去了作用，导致四肢发育畸形。研究人员还以鸡和斑马鱼为模型，进行体内实验。结果显示，斑马鱼胸鳍和听囊发育异常，同时与四肢发育相关的信号分子表达显著下降。

雏鸡肢体畸形

沙利度胺是典型的手性药物，其右旋异构体具有镇静作用，而左旋异构体正是引发致畸性的罪魁祸首。也就是说，药物中有大约50%是“杂质”，就是这些杂质最终酿成了世界性的悲剧。

周其林指出，现在全世界都对手性药非常重视，在“反应停事件”之后的手性药物分子，必须进行严格的分离。“左旋异构体有药效就做左旋异构体，右旋异构体有效就做右旋异构体。”“手性药物近年来维持着高速增长。”周其林介绍说，“2015年是4000亿美元的市场，现在每年都有10%左右的增长，包括很多人吃的降血脂药立普妥，以及抗癌药紫杉醇。”

为了得到具有特定手性的分子，在药物的生产过程中，可以先通过普通方法合成左右手性混合的初级产品，然后进行手性拆分。但这种方法浪费严重，直接通过不对称催化获得特定手性的分子的方法更加可行。

要进一步提高手性分子合成的效率，就要找到更加高效的手性催化剂，这正是周其林团队从事的研究方向之一。他们发现了一类全新的手性螺环催化剂，对多种合成反应都有很高的催化效率和选择性，提高了合成分子的效率。

周氏催化剂

作为不对称催化的关键，手性催化剂决定了反应的效率和选择性。虽然已出现了许多手性催化剂，但真正对多种反应都有效、能够称得上“优势手性催化剂”的仍然是凤毛麟角。

经过十余年的潜心研究，他带领团队设计发展了一类全新的手性螺环配体骨架结构，从这类骨架结构出发，合成了系列手性螺环配体和催化剂，共计数百个。手性螺环催化剂对多种合成反应都有很高的催化效率和选择性，成为名副其实的“优势手性催化剂”。

在酮化合物的不对称氢化中，手性螺环铱催化剂给出了高达450万的转化数，是目前“最高效的分子催化剂”；在杂原子—氢键插入反应中，手性螺环铜和铁催化剂“打破半个多世纪的沉寂”，实现了这类重要反应的高对映选择性转化。

这些催化剂被国内外同行称为“周氏催化剂”，成为合成化学中一个不可或缺的工具，被全球许多研究组借鉴使用，还被多家制药公司用于手性药物的生产。

谈及能够取得如此成绩的秘诀，周其林表示唯有“坚持”二字，“有些人没有能够坚持，中途放弃或者换了一个研究方向，但我们坚持了下来，直到最后合成出非常高效的催化剂”。此外，还要享受创造的过程，而不是仅仅盯着结果，“在受好奇心驱使的探索未知的过程中，其乐无穷，所以要学会享受它，这是我这么多年来最大的感受”。（《中国科学报》  记者 张晶晶  原题：周其林院士就“手性分子合成”发表主旨演讲）

周其林团队在2011年合成的新型手性螺环铱催化剂保持世界纪录。周其林将长城选为了当期《德国应用化学》的封面图片。https://doi.org/10.1002/anie.201102710

为什么选螺环结构？“我看它好看”

“周氏催化剂”最基础的螺环结构，早在1999年就被选定。近20年间，螺环结构在周其林的手中不断修饰改进，宛如一只奇妙变幻的万花筒。

“你想要把一件事情真正做好，可不是短时间的。有的人一辈子其实就做一件事，一辈子可能就做一个分子，把它做到极致。”周其林在演讲后接受澎湃新闻等媒体采访时说道，语速缓慢而坚定。

刚过耳顺之年的周其林祖籍安徽无为，1957年出生于江苏南京。1974年，中学毕业的周其林回乡务农，终日与农田、耕牛为伴。

1977年，重新开启的高考制度给周其林的人生带来了重要转机：第一年，在毫无准备的情况下考试落榜；第二年，他被兰州大学化学系录取。

“如果没有高考，那肯定没有今天，中国只会多一个农民。”时隔40年，他回忆往事时显得淡然。所谓格物致知，神奇的手性化学本身就隐隐若合哲理。

“我选择化学也是偶然。当时物理化学都考得不错，第一志愿物理系没有录取，被调剂到了化学。”但周其林现在想来，或许自己本就更适合化学。这是因为，“化学要求的人不仅要有脑，还要有勤快的巧手。现在我发现我做实验，勤快和手巧都还是有的。”

命运的转折点就如手性分子一般精妙，差之毫厘，谬以千里。周其林谦虚地用“偶然”来概括他的际遇，但或许，勤劳和智慧早已为成就奠定了骨架。

1987年，从中科院上海有机化学研究所获得博士学位后，周其林先后在华东理工大学、以及德国、瑞士和美国从事博士后研究，最终在1996年回到华东理工大学任教。

还在华东理工大学做博士后时，中国将加入世界贸易组织，上海外文书店甩卖积压的外文书籍影印本。周其林“用很少的钱背回了很多外文书籍，其中包括有机化合物字典”。回国以后，他开始在这浩如烟海的化合物字典中寻找未来的“周氏配体”。“我们做催化剂的，做梦都想发现一个全新的骨架结构，适用于很多反应；而不是简简单单的一个催化剂，只用于一个反应。”

在成千上万的结构中选定一个骨架，很难完全由理性逻辑支配，有时候甚至接近一门艺术。周其林挑选“看着顺眼”的查文献、做尝试，经历了无数次失败，终于在1999年开始做一类螺环结构。

“一开始做这个螺环的时候，为什么选择它而没选择别的？我看它好看！它有C2对称性，有对称美。”周其林笑着说道。

同样是在1999年，周其林被教育部聘为第一批“长江学者”特聘教授，并转入南开大学工作。

在随后的近20年间，螺环骨架结构成为了他工作的核心，不断改进合成新的配体和催化剂，一生二，二生三，三生万物。

2011年，周其林团队设计合成了一种新型的手性螺环铱催化剂，在酮的不对称催化氢化反应中表现出超高活性，催化剂的转化数达到4550000。而在此之前，文献报道的最高活性手性催化剂的转化数为2400000。

“当时杂志让我做一个封面，我就做了一个长城。中国人说不到长城非好汉，我们终于爬到了长城顶上。”

周其林称他选择研究手性纯粹是出于好奇。“对我而言手性有很多神奇的地方，它是合成化学选择性里最难的一种，因为看上去左手分子和右手分子一模一样，怎么就能区别出来呢？”这种持续的好奇心始终伴随着周其林的科研生涯，至今未灭。

如果要发大财，不能做这么高效的催化剂

你的研究能解决什么问题？这是周其林心目中最好的科研评价标准。“人家已经用别的催化剂解决了，你再去做一个催化剂说我的也可以，甚至好一点，那都没有多少意义。做应用的人可以这么干，做基础研究的不能干这事。”

当然，重要的基础研究成果有时也有巨大的应用价值。中国目前的药物产业中，手性药物占40%以上，按传统工艺每生产一吨药物至少产生100吨废物计算，每年共产生12000万吨废物。如果采用手性合成新工艺，不但能够节约资源，也保护了环境。

此外，全球商品化农药中手性农药占25%，如果全部采用单一异构体，每年将减少数十万吨无效异构体的生产，环境效应十分可观。

“周氏催化剂”已经被广泛用于手性药物生产，“有人说催化剂这么好，可能发大财了吧。”周其林说道。“如果发大财不能做这么高效的催化剂。生产一吨药品买我们一克催化剂就够了，这不赚钱的，这是追求科学目标。”

他希望，青年科研工作者也能以“解决什么问题”作为第一目标，千万不能选择好发论文的方向。

周其林指导学生做实验

大到国家层面上，对待科学研究不能急功近利。“要给科学家一点时间，持续地支持基础研究，我相信拿诺贝尔奖是迟早的事。而且我们也不能总盯着诺贝尔奖，我们做研究是冲着科学、冲着国家和社会需求，对不对？（诺奖）那个东西是锦上添花，做好了自然会有，对不对？你冲着奖去，结果拿不到奖，是因为你既没解决科学的问题，也没解决国家的问题。”

研究螺环结构研究了20年的周其林，深知板凳需坐十年冷的道理。“不要着急，越着急越糟糕，越着急压力越大，也就越不敢做一些原创性、周期长的东西。”

也正因如此，周其林呼吁应淡化学术界“三六九等”的区别，精心培养学术土壤。作为第一批“长江学者”，周其林看到“长江学者”之类的帽子曾在经济发展的特殊阶段带动了科研人员的待遇提高，改变了“造原子弹不如卖茶叶蛋”的现象。但近年来，它们越来越成为固化待遇差异、影响青年科学家发展的障碍。 

“做基础研究的人，是兴趣使然，不求富贵。他们能有一个体面的生活就够了，差别不要太大。”他说道。

中国科技最大的问题是全民科学素质太低

除了化学家的身份，周其林最享受的角色是一名教师。在今年南开大学的本科生开学典礼上，他作为教师代表寄语新生：“在大学，同学们要培养独立精神和科学精神。要学会独立思考，凡事有自己的见解，不盲从盲信，不人云亦云。”

经历过上山下乡的周其林，深感他们那一代人接受的中小学教育基础薄弱，希望担负起育人的责任，使中国下一代的科研起点能够更高。

“我发现中国科技整体最大的问题，还不是水平比某些发达国家落后，而是全民族的科学素质太低，太太低，还不是一点点的低。”他连用三个“低”字，仿佛一串叹息。

周其林指出，尽管现在大街上满是大学生，但很多人连中学时的基本科学思维方法都忘记了，遇到问题不去问为什么，而是盲目地相信，导致骗子容易得逞。

“全民族的科学素质如果不提高，科学技术就变成少数人的事，这就麻烦了。”

看得更长远，提前做准备，这是周其林作为科学家的自觉。不久前，他开始关注下一代的资源问题。

化石资源终将耗竭，周其林认为，这在能源上还不是大问题，毕竟有太阳能等清洁能源，配合新型的储能技术可以解决。然而，从石油裂解等反应中提炼的化学品，构成了人类文明的物质基础。

“我是做有机合成的，合成原料没有了，怎么办？”周其林把目光转向了二氧化碳，希冀再次找到神奇高效的“周氏催化剂”，帮助合成替代化学品。

“化石资源什么时候用完？乐观估计几百年，悲观的也要好几十年。但科学研究一定要超前，你不知道哪年要用到，对吧？”（澎湃新闻记者 虞涵棋 原题：保持世界纪录的“周氏催化剂”：一人一生做一个结构做到极致）