Doyle−Kirmse反应是基于硫叶立德的[2,3]-σ重排反应。从烯丙基或炔丙基硫代物出发，与重氮试剂反应，是构建新型C-C键和C(sp³)−S键的重要方法。多年来，对该反应的不对称研究一直备受关注。然而，它也面临着如下挑战：

1）硫的孤对电子与过渡金属催化剂作用较强；

2）金属配位的硫叶立德与自由的硫叶立德是一个平衡，且后者更易发生重排；

3）无法保证硫叶立德过渡态翻转的速率是否大于σ重排的速率。

因此，尽管该领域有少量的突破，发展高效、高选择性的不对称Doyle−Kirmse反应仍然是极具挑战，也充满意义的。

Scheme 1. Ni催化不对称Doyle−Kirmse反应。图片来源：JACS

在使用NiCl₂作催化，AgNTf₂作银盐，L₂-PiPr₂做配体，二氯甲烷作溶剂，温度40 ^oC条件下，作者对底物的适用范围进行了考察。作者研究了不同结构的α-重氮羰基化合物和烯丙基硫代物的反应性（Scheme 2&3）。研究发现，官能团如氟、氯、溴 、三氟甲基等都能得到很好的兼容。反应条件温和，时间短，反应产率较高，对映选择性好。

Scheme 2. 重氮底物拓展。图片来源：JACS

Scheme 3. 烯丙基硫代物底物扩展。图片来源：JACS

为了证明该方法学的实用性，作者还做了如下实验的研究（Scheme 4）。1b与2a放大到克级规模反应时，反应仍能保持很好的收率和对映选择性性。同时，作者还对产物3b进行了多种转化，可以经还原、酯化、酰胺化可以得到8、9、10，过程中ee值得到了很好的保持。

Scheme 4. 克级规模实验和产物3b的转化。图片来源：JACS

为了对反应的机理有一定的认识，作者还做了如下的控制实验（Scheme 5）。从11或13代替1b与2a反应时，反应得到的产率一般，ee值较差。这说明了吡唑取代基对于重氮的反应性是必要的。吡唑酰胺比酯基或吡咯酰胺取代具有更强的吸电子效应，决定了重氮1更好的亲电性。

Scheme 5. 控制实验。图片来源：JACS

基于如上的结果以及其他实验的研究，作者还该反应的作用机制提出如下的可能（Scheme 6）：X-ray晶体结构证实了Ni(II)与L₂-PiPr₂之间可发生作用。开始时，NiCl₂与AgNTf₂反应生成Ni(NTf)₂，后者与L₂-PiPr₂生成具有催化活性的Ni(II)催化剂。Ni(II)催化剂与1b作用，生成中间体A，A与烯丙基硫代物作用形成硫叶丽德B。Ni(II)作为路易斯酸，能与叶立德B作用使其转化为路易斯酸配位的叶立德C。由于五元环硫叶立德与酰胺基团的位阻效应，叶立德C’的形成是不利的。随后，叶丽德C经[2,3]-σ重排反应形成产物R-6c。

Scheme 6. 反应可能的作用机制。图片来源：JACS

总结：在该工作中，冯小明课题组利用具有双重作用的Ni催化剂，实现了贫电子的α-重氮羰基化合物与烯丙基硫化物的不对称Doyle−Kirmse反应。反应条件温和，时间大多数5-20 min，产率和ee值均非常好。此外，作者还通过克级规模试验和多种转化，证实了方法学的实用性。控制实验则说明了贫电子的吡唑基团酰胺基团对于重氮的反应性是必要的。关于该催化体系的拓展还在进一步研究当中。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.7b12486

作者：Xiaobin Lin, Yu Tang, Wei Yang, Fei Tan, Lili Lin, Xiaohua Liu, and Xiaoming Feng

课题组主页：http://chem.scu.edu.cn/chem-asl/Index.asp